Nature Chemistry：新的化合物可清除体内HIV

源自于一种微小的海洋生物体，一种称作“bryologs”的新收集到的化合物可以让目前导致艾滋病几乎不可能根除的隐匿HIV病毒库被激活。

多亏有抗逆转录病毒的药物，才使艾滋病（AIDS）患者在确诊之后的将近20年里仍然可以存活下去。但是，即便是高活性的抗逆转录病毒治疗，或者高效抗逆转录病毒治疗（HAART）也都不能将艾滋病治愈。

患者必须坚持按要求定期服药，而这也因此带来了大量的副作用。即便是在美国，这样的治疗也很难被人所接受，那么将其进一步扩展以应对发展中国家的艾滋病危机也就几乎更是不可能的了。

高效抗逆转录病毒治疗（HAART）的问题在于该治疗方法本身不能针对HIV所谓的原病毒库——也就是潜伏于T细胞和其他细胞类型当中的以休眠形式存在的病毒。即使身体内所有的有活性的HIV都已经被清除干净，而未达到标准剂量的抗逆转录病毒药物依然可以使得休眠形式存在的病毒再次出现并给宿主带来损害。

斯坦福（Stanford）大学化学教授Paul Wender说：“这实际上是一个双靶点问题。而目前尚还没有人在针对潜伏病毒这一靶点上取得成功。”

但Wender实验室的工作越来越接近目标，这让许多期盼能治愈艾滋病的患者也感到很激动、振奋。

在一个自然发生却难以获得的分子之后，实验室已经创造出一种经过设计的“bryologs”化合物。新的化合物已经被证实可以相等或强于原物质的效力来激活潜伏的HIV库。实验室的这一工作也有可能会为医生提供一种切实可行的方法来清除潜伏的病毒。

研究结果发表在7月15日出版的《自然化学》（Nature Chemistry）杂志上。

自然医药

第一次尝试重新激活潜伏的HIV是受到萨摩亚（Samoan）医生观察结果的鼓舞。当人类植物学家检测萨摩亚（Samoan）人的mamala树的树皮（医生常拿这种树皮来治疗肝炎）时，他们发现了一种成为prostratin的化合物。

Prostratin可以结合并激活蛋白激酶C，该酶是再重新激活潜伏病毒的信号通路的一个组成部分。因此这一发现引发了人们将蛋白激酶C作为一个潜在的治疗靶点的兴趣，尤其是当发现prostratin并不是唯一能结合该激酶的生物分子的时候。

海洋底栖动物苔藓虫Bugula neritina是一种长满青苔的无性繁殖海洋生物体，它可以产生一种激活蛋白激酶C的化合物，而且这种化合物的效力要比prostratin强许多倍。这一被命名为bryostatin 1的分子被认定为不仅有希望用于艾滋病的治疗，还可用于癌症和阿尔茨海默症的治疗。

在2009年，国家癌症研究所启动了这一化合物用于治疗非霍奇金淋巴瘤的II期临床试验，但后来发现这一物质有许多副作用，并被证实极其难以生产。

Wender说：“需要花费14吨的苔藓虫才能得到18克的bryostatin。他们已经停止了试验，因为即便是试验起作用，目前也不能供应这种化合物。”

艾滋病患者的招募也暂时停滞，直至Wender Group实验室能生成了更容易得到的化合物时可能会再启动招募。

一种合成方法

在2008年，Wender发布了首个prostratin及其类似物的实用合成方法，开始着手制造更简单、更有效的bryostatin合成类似物。

他说：“我们可以拷贝分子，或者我们可以了解其运作机制，并利用这些知识创造出某些自然界中根本不存在并有可能优于其它的东西来。”

生成的7个被称作bryologs的化合物与最初的bryostatin共同具有两个基本的特征：可直接接触蛋白激酶C的识别结构域，还有另外一个是可使bryolog与蛋白激酶C复合物插入细胞膜中的间隔域（spacer domain）。

研究人员在J-Lat细胞系（包括潜伏的HIV，当它们表达病毒时会开始发荧光）中测试了新化合物重新激活病毒库的能力

在J-Lat细胞系中，与各种浓度的bryostatin相比，同等条件下，bryologs可以诱导出相同数量甚至更多细胞中的病毒，且效力相当于prostratin的25-1000倍。同时这些化合物没有显出毒性效应。

Bryolog的测试仍然停留在早期阶段，目前研究人员正在动物模型中开展体内研究。而具有实用性的bryostatin替代物有可能是迈向真正HIV根除治疗的第一步。

Wender说：“我会定期收到一些来自那些想了解我们工作的人寄来的信件，据我所知，这些人并不是受过科学训练的人，而他们是患有这种疾病的人。他们表达出对这项工作的极大热情。而也正是这一点激励我日夜兼程，晚睡早起。”