Nat Chem Biol：深入了解菱形蛋白酶结构有助于开发治疗疟疾的新药物

约翰霍普金斯大学的科学家第一次破译了一种定位于细胞膜的酶的“稳定性蓝图”，图解了决定该酶形态和功能的重要部分。这项首先发表在网络版Structure杂志和Nature Chemical Biology杂志的研究结果可用于开发治疗疟疾和其他寄生虫病的新药。

约翰霍普金斯大学医学院分子生物及遗传学副教授、哈佛休斯医学研究所研究员Sinisa Urban博士说：“这是我们第一次能真正的了解隐藏于酶结构后的建筑逻辑”。他和他的团队解开了一个叫做菱形蛋白酶的特殊酶家族的秘密。

菱形蛋白酶存在于许多生物中，是一种存在于细胞膜中剪切蛋白质的特殊酶类。早前Urban和他的同事证明了菱形蛋白酶是引发疟疾的寄生虫---恶性疟原虫侵入红细胞导致感染的关键所在。Urban认为对菱形蛋白酶结构稳定性的认识会影响潜在药物---酶抑制剂的设计。“这些酶不存在选择性抑制剂“Urban说：”我们真的需要知道这种酶怎样发挥作用，比如它是像石头一样坚硬或者像美国吉露果子冻一样更加粘稠。“

菱形蛋白研究中的一个挑战是其膜包裹性使对酶的操作和共事更加困难。为说明这个问题，Urban的研究团队转向了一个叫做热光散射的技术，可以在测量分子后退时光量子反弹量的同时逐步地加热酶样品。酶的正常结构被破坏时会向不同方向散射光子，这时（事实上是酶被破坏的点）的温度代表了酶的内在稳定性。

研究者第一次精确地测量了大肠杆菌菱形蛋白酶的稳定性。Urban说：”奇怪的是菱形蛋白酶比其他具有相似结构的膜蛋白更像美国吉露果子冻。”他猜测这种”摇曳式形状”会有助于菱形蛋白酶与它剪切的蛋白质的相互作用。为发现这种酶的哪部分对维持形态最重要而哪部分对其功能更重要，研究者制造和检测了150种不同的酶版本。他们发现了四个主要部分对酶保持形态很重要，至少两个部分对其功能很重要。

研究者也利用了电脑仿真技术来验证他们关于酶如何工作的假设。他们利用酶的电脑程序模型设计了酶存在的自然膜环境，即绝大部分的脂质成分和非常有限的水分。然后电脑程序模拟了这种环境如何影响菱形蛋白酶。研究者发现该酶包涵一个保持水分子的特殊内在口袋，这在它的自然水分限制环境中是一个巨大的优势。

Urban 说：“我们对我们的发现感到非常兴奋，也对不同酶版本在没有明显的稳定性或形态改变时就丧失功能感到特别好奇。”最后他希望对菱形蛋白酶的更好的理解会导致治疗疟疾和其他寄生虫病的新策略。