科学家拟用小分子RNA作为抗细菌或抗病毒药物靶点

一位来自密歇根大学的生物物理化学家和他的同事们发现了一种当前已知的最小且运行最快的由RNA构成的小分子开关，它是DNA的一种化学类似物。研究者们说这些罕见且转瞬即逝的物质，是开发新的抗病毒及抗生素的主要靶点。

RNA曾经被认为仅仅只是储存和传递遗传信息，但现在它已经被认为是细胞内的多种“瑞士军刀”，发挥着多种多样的作用，并形成无数种形状。在过去的10年里，研究者已经确定，我们的细胞内的大多数DNA都可产生RNA分子，而RNA在调节基因表达中发挥核心作用，而这些大分子在监测细胞信号中起着开关的作用，并改变形状以想细胞内的其他生物分子发出正确的反应。

RNA的开关功能已经被广泛接受了，不过Hashim Al-Hashimi和他在U-M的同事们于2012年10月7日，在Nature杂志上在线发表的一篇文章里，报告了一种新的开关分子，它比RNA要小得多，且比任何其他已知类型的RNA开关运行要快很多倍。

Al-Hashimi称它们为“短暂的结构”，它们是利用Al-Hashimi的实验室里开发出的一种新的成像技术，即micro-switches检测出来的。

“最终我们终于可以放大这些罕见、多变的RNA，它们仅仅只在那么一瞬间存在，然后就消失了，” Robert L. Kuczkowski生物物理和化学教授Al-Hashimi说，“这些小东西非常难以看到，因为它们只在1%的时间里出现，且只存在1微秒到1毫秒的时间。”

在生物学里，一种分子的三维结构决定了它的特性并影响其功能。RNA分子是由单链构成，可以维持于单链伸展状态或折叠形成复杂的环状，并伸出分支状、阶梯状的臂。

U-M的研究者们描述的这种微小开关涉及到短暂、局部的RNA结构改变以形成另一形态，它被称为激发状态。这一结构改变就是开关：通过外形的改变而将生物信号传递给细胞内的其他部分。

“这种与罕见的形状对应的激发状态具有生物功能，”Al-Hashimi说，“这种改变了的形状有其独特的构造特征和化学特征，可以让它们成为搭乘药物的重要分子。从某种意义上来说，它们提供了一个全新的药物靶点。”

在他们发表在Nature上的文章里，来自U-M的研究者们对三种RNA分子的瞬间结构改变进行了研究。其中两种RNA来自可导致AIDS的HIV病毒，它被公认在病毒复制中发挥关键作用。第三种RNA参与核糖体内的质量控制，而核糖体是细胞内进行蛋白质组装的机器。

对这三种RNA激发状态的新发现为药物开发提供了一个新的潜在靶点：抗病毒药可阻断HIV复制，而抗体可干扰细菌核糖体内的蛋白质组装过程。

很多年前就有证据证明这些小RNA开关的存在了。Al-Hashimi说，但是直到现在，它们一直未被检测到，原因很简单，就是它们太小、寿命太短，而不能被传统的成像技术所捕获到。

为了进行这项研究，该研究小组使用了一种改良的核磁共振波谱法（NMR），同时还使用了跟踪并捕获这些转瞬即逝的RNA结构的策略。在去年发表在Nature上的一篇文章里，研究者利用了类似的NMR技术捕获了罕见的DNA双螺旋来回滚动的样子。

近年来，Al-Hashimi和他的伙伴们还利用NMR技术来构建了“纳米视频”，以3D的形式揭示了RNA分子是如何改变结构的——转、弯曲以及它们结构接头的转动。

Nature上这篇文章的作者除了Al-Hashimi外，还包括来自U-M的Elizabeth Dethoff, Katja Petzold, Jeetender Chugh和AnetteCasiano-Negroni。Al-Hashimi是Nymirum公司的一位顾问，也持有赞助经费。而这家公司是位于Ann Arbor的一家以RNA为基础的药物研发公司。