PNAS：研究人员发现乙肝病毒首要作用靶点 乙肝治疗或有新希望

由科罗拉多大学波尔得分校领导的一个研究小组发现了肝细胞中乙型肝炎病毒的两个最佳靶点，这一研究发现有可能促成对全球感染这一病毒的4亿人群部分患者的治疗。两篇研究论文发表在10月22日的《美国科学院院刊》（PNAS）上。

领导这些研究的是科罗拉多大学波尔得分校的丁雪（Ding Xue）教授，他表示三十年来科学家们一直在寻找乙型肝炎病毒（HBV）的细胞靶点。HBV感染促进了肝炎、肝硬化和肝癌，并可通过血液和体液、无预防措施的性行为、未消毒的针头传播及乙肝母婴垂直传播。

科学家们知道HBV编码了一种称作HBx的致病性、促瘤蛋白已有一段时间，然而对于它的作用机制却仍然不是很清楚。在两项新研究中，丁雪和同事们揭示了人类细胞中的HBx的“宿主靶点”是两个称作Bcl-2 和Bcl-xL的小细胞蛋白，众所周知这两种蛋白是细胞死亡抑制子，从前并未显示与HBV感染有关联。

丁雪说HBx利用一种特殊的“模体”与Bcl-2 和Bcl-xL靶点互作，促使宿主细胞中钙离子增高，随后促发了病毒HBV复制和细胞死亡。

当研究人员将基因突变引导到模体中，HBx与Bcl-2 和Bcl-xL的结合以及病毒复制被阻止。相似地，当在人类肝细胞中“敲除”或削弱Bcl-2或Bcl-xL蛋白时，HBx不能引起感染细胞内钙离子增高及病毒复制。丁雪说：“我们最重要的研究发现是确定了模体和两个HBx宿主靶点。现在我们可以开始思考治疗HBV的新药物靶点。”

根据今年7月世界卫生组织的评估，每年约有60万人死于急性或慢性乙型肝炎病毒感染，其在亚洲和非洲尤为突出。

在其中一项研究中，作者们利用生物医学研究中广泛使用的一种动物模型线虫鉴别了细胞内的HBx宿主靶点。丁雪研究小组在线虫中模拟HBV肝脏感染的早期阶段，证实HBx可通过一种称作CED-9的蛋白诱导细胞死亡。

以往的研究证实线虫的CED-9是人类Bcl-2蛋白的同源物（homolog）。尽管线虫与人类之间存在鲜明的差异，科学家们预计有35%的线虫基因具有人类的同源物。

丁雪说：“我们的结果表明线虫可作为一种很好的动物模型来鉴别重要的宿主因子和细胞信号通路，帮助开发出HBV诱导的肝疾病的治疗策略。我认为利用线虫将推动HBV研究领域，三十年来这一领域一直在寻找好的动物模型。”

像果蝇和线虫这样的简单动物模型对于了解诸如衰老、细胞死亡和基因表达调控等基本生理过程至关重要。“许多人不会考虑利用线虫作为研究HBV的模型，然而线虫的遗传‘工具’很适合鉴别病毒的宿主靶点，即便线虫并非这种病毒的天然宿主，”科罗拉多大学博士生Brian Harry说。

“两项研究表明如果你在这一小HBx模体中构建两个突变，它会带走结合Bcl-2家族蛋白的能力。这消除了HBx表达导致的病毒复制和宿主细胞死亡，”Harry说。

丁雪说当前对于慢性的HBV携带者还没有有效的治疗。尽管有部分慢性乙肝患者接受干扰素和抗病毒药物治疗，但这样的治疗在大多数HBV感染发生的发展中国家或是无法获得或是太过昂贵。“这就是为什么这些新发现对于治疗乙肝患者可能具有深远临床和制药意义的原因，”他说。

Harry说自1982年开发乙肝疫苗以来，全球接种乙肝疫苗已被证实在防止新感染方面起到了很好的作用。“问题在于一旦感染，则没有有效的方法来清除体内的病毒。当病毒在肝细胞中复制时，它会引起循环性的细胞损伤、炎症和组织再生，导致遗传突变累积和肝癌，”他说。

世界卫生组织的官员称相比HIV病毒，HBV传染性要强50-100倍。在中国和亚洲的其他地区，大多数人在儿童期就获得HBV，8-10%的成人人群为慢性感染。“因此，了解HBV和HBx引起发病的机制可能具有重要的临床影响，”丁雪说。