三、新的抗病毒治疗药物的进展
1.替诺福韦（tenofovir disoproxil fumarat，TDF）：是与ADV 属于同类核苷酸类似物，由于在其化学结构式上加入甲基，对肾脏毒性明显降低，剂量较ADV 增大30 倍，药效明显增强，可用于治疗HIV 和HBV 混合感染，与恩曲他滨(emtricitabine，FTC)合成片剂，称为“truvada”, 美国FDA 已批准用于治疗HIV 感染。最近已批准TDF 用于治疗慢性乙型肝炎。一组Ⅲ期临床研究报道，TDF(300mg/d)和ADV(10 mg/d)以2：1 比例，隨机、双盲对照治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，TDF 组176 例，ADV 组90 例,治疗48 周后, TDF 组和ADV 组，血清HBV DNA低于检测下限值 (<400 拷贝/mL）比例,分别为73%和13%；P 值<0.001。HBeAg 转阴率分别为22%和18%；HBeAg 血清转换率分别为21%和18%；HBsAg 转阴率分别为3.2%和0%； HBsAg 血清转换率分别为1.3%和0%；组织学改善率分别为74％和68％。对HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者，TDF 组250 例，ADV 组125 例,治疗48 周后, TDF 组和ADV 組血清HBV DNA 低于检测下限值 (< 400 拷贝/m1)比例分别为93% 和63％，P 值<0.01；ALT 复常率TDF 組为77％，与ADV 組相似；組织学改善率分别为72％和69％。
对53 例LVD 耐药的慢性乙型肝炎患者，用TDF(300mg/d)組35 例和ADV(10mg/d)組18 例对照研究，发现治疗12 周~48 周时段中，HBV DNA 较基线下降值，TDF 组均明显优于ADV 组。24 周和48 周二组分别为-5.2、-2.61og10 和-5.5、-2.81og10,P 值均<0.001。TDF 组和ADV 組治疗24 周,血清HBVDNA 低于检测下限值 (< 400 拷贝/m1)比例分别为78％和33％；治疗48 周时分别为100％和44％。治疗36 周时，ALT 复常率：TDF 组和ADV 组分别为87％和50％，P 值=0.006。
对10 例ADV 耐药的慢性乙型肝炎患者，单用TDF300 mg/d，平均疗程17 个月(12~24 个月)，HBVDNA 较基线下降值，治疗12 个月为-4.41og10, HBV DNA 低于检测下限值 (<400 拷贝/m1)比例为50%。但抑制病毒作用低于初治和拉米夫定耐药慢性乙肝患者。
从以上研究结果显示，对初治的HBeAg 阳性或阴性慢性乙型肝炎均有较强的抑制HBV 复制作用，疗效明显优于ADV，且有良好安全性，肾毒性很低。治疗48 周尚未发现耐药患者，可能为一高效低耐药的核苷(酸)类似物。对LVD 耐药患者，用TDF 疗效明显优于ADV，可能与剂量较ADV 大有关。对ADV 耐药患者，亦有较好的抑制病毒的作用，但疗效较初治患者降低，因TDF 与ADV 有交叉耐药，单用TDF 治疗ADV 耐药患者，亦易产生TDF 耐药，可加用LVD 或LdT 或ETV 进行挽救治疗。因治疗例数较少，尚须进一步临床研究。
TDF 从目前初步研究显示，可能为一种高效、低耐药的核苷酸类似物。由于肾毒性较低，剂量可加大至300mg/d，较ADV 大30 倍，使疗效明显增强，且安全性好，耐药率低，对多种耐药的核苷(酸)类似物如LVD、ADV 耐药均有疗效，可能对其它核苷类似物的耐药亦有疗效，有可能成为多种核苷(酸)类似物耐药的挽救治疗药物。但因用药时间尚短，尚须进一步和长期治疗观察其疗效、耐药和安全性。
2.克拉夫定(clevudine,L-FMAU)为嘧啶核苷类似物。一组用克拉夫定30mg/d 与拉米夫定100mg/d 各24 例，隨机对照研究，治疗48 周后，克拉夫定组和拉米夫定组，HBV 较基线值分别下降-4.8 和-3.21og10 拷贝/m1。P<0.0001。HBV DNA 低于检测下限值(<300 拷贝/m1)分别为72％和46％；HBeAg 血清转换率分别为16％和8％。
3.恩曲他滨(emtricitabine,FTC)为L 核苷类核苷类似物。一组恩曲他滨200mg/d(167 例)和安慰剂(81 例)隨对照研究，治疗48 周后，慢性乙肝(包括HBeAg 阳性和阴性)患者，FTC 和安慰剂二组，HBV DNA 低于检测下限值(<400 拷贝/mL)，分别为54％和2％；ALT 复常率分别为65％和25％；组织学改善率分别为62％和25％。P 值均<0.001。对HBeAg 阴性慢性乙肝患者，FTC 和安慰剂二组，
治疗48 周后，HBV DNA 低于检测下限值(<400 拷贝/mL)，分别为73％和3％;ALT 复常率分别为65％和20％；组织学改善率分别为59％和23％。P 值均<0.01。
L-FMAU 和FTC 均具有抗HBV 作用的新的核苷(酸)类似物，属于L 核苷类药物，与LVD 均有交叉耐药。目前临床资料尚少，尚须扩大病例数，更长疗程及严格对照进一步观察其疗效、安全性及耐药性。
