美国 Tulane 大学医学院肺部和危重症监护科的 Kyaw 博士等报告了一例咳嗽、盗汗 3 周患者的诊疗经过，临床较为罕见，文章发表在近期的 Chest 杂志上。
患者为女性，45 岁。因低热、盗汗、少痰干咳 3 周而就诊。患者还有全身无力、易疲劳症状，但无咯血或体重减轻。其 7 年前曾接受肾移植手术，但否认有结核病接触史，也没有用药改变或国外旅行史。患者于近期迁居到 Louisiana 州首府 Baton Rouge 市。其性生活活跃，男友为监狱看守。此外，患者在 7 年前的肾移植后不久曾被短暂监禁。其所用免疫抑制剂为他克莫司、霉酚酸酯和强的松。
入院时查体显示：患者为中年女性，神志清醒，无明显痛苦。体温：38.3°C，其它生命体征正常。无颈部僵硬、颈静脉怒张或颈部淋巴结肿大。心、肺检查未见异常。腹部无压痛或脏器肿大。四肢无水肿、杵状指或紫绀。无皮疹或皮肤病变。无局灶性神经系统受损表现。
辅助检查
血常规和完整的代谢检查，仅显示 Hb 为 7.6 g/dL，血钠为 131 mmol/L，余均正常。自身免疫性疾病血清学检查为阴性，红细胞沉降率正常。血、尿和痰标本常规细菌培养均为阴性。痰抗酸杆菌检查阴性。Epstein-Barr 病毒聚合酶链反应、BK 病毒多瘤病毒定量聚合酶链反应、HIV-1 抗体、人类 T 细胞亲淋巴病毒 I / II 抗体、细小病毒 B18DNA 等检测均为阴性。
由于患者呈免疫抑制状态，存在结核病危险因素，且胸片及 CT 扫描发现粟粒样结节（图 1，2），所以，医生对其进行了呼吸道隔离及四药抗结核方案治疗。但患者的 QuantiFERON Gold TB 试验和纯化蛋白衍生物试验均为阴性。
图 1 入院时胸片，显示双肺弥漫性分布的粟粒样小结节病变
图 2 CT 肺窗，显示弥漫性分布的粟粒样微小结节
两天后，患者的病情恶化，且吸氧需求增加到了 3 L/min。因此，医生又对其进行了右肺中叶经支气管针吸活检和 BAL 检查（图 3）。
图 3 Grocott 乌洛托品银染色标本×40
诊断：急性粟粒性肺芽生菌病
临床讨论
皮炎芽生菌是北美某些地区特有的一种双相型真菌，在世界其他地区罕有报告。皮炎芽生菌病的流行地区包括美国的密西西比州、俄亥俄州和圣劳伦斯河流域，以及加拿大和纽约州接壤的 Great Lakes 周边区域。细胞介导的免疫和Ⅰ型细胞因子的产生是机体防御病原性真菌的主要措施。虽然免疫功能受抑制患者的芽生菌病患病率似乎并无增加，但这类患者更易发生严重或播散性的芽生菌病。
芽生菌病有多种临床表现，所以，其鉴别诊断较为困难。一些患者会出现急性症状，如发热、咳嗽、咳脓痰等，而类似于细菌性肺炎。但另一些患者的病情可能较为隐袭，并伴有消瘦、盗汗、咯血等，而类似于肺结核或组织胞浆菌病。
放射学上，肺芽生菌病可表现为肺泡浸润或类似恶性肿瘤的肺部肿块。肺泡浸润可能为单叶或多叶受累。肺芽生菌病也可表现为空洞性病变。罕见情况下，其还可以表现为与 ARDS 相关的粟粒性或弥漫性肺泡受累模式。一项针对 35 个病例报告的综述研究显示，其中 11% 的病变表现为粟粒型，且这类病例多为年老的播散性芽生菌病患者。
芽生菌病的血清学检测，不是粟粒样或结节样芽生菌病疾病活动性的可靠指标，相反，其诊断需要从患者体液或组织活检标本中发现致病微生物。该病最快速的诊断方法是通过氢氧化钾（KOH）预处理后的标本，进行临床标本检测。但该项检查没有发现病原菌，并不是排除诊断的可靠指标。
对于肺芽生菌病患者而言，其用于 KOH 检查的呼吸道标本，可通过痰或支气管镜检查取得。据报告，使用这类呼吸道标本进行直接检查时，发现芽生菌的比例为 37% ～ 46%。微生物培养仍然是诊断该病的金标准。阳性标本会有白色霉菌生长，并于数天内变成棕色。完整的鉴定则可能需要数周的时间。
对于一些免疫功能正常的患者，肺芽生菌病可能具有自限性。然而，对于免疫功能低下患者所出现的任何肺芽生菌病表现，都应及时开始抗真菌治疗，以免其发生肺外感染。这是因为，自愈在这类患者中不太可能发生，而且，其还可能进展为 ARDS。
伊曲康唑是儿童和非妊娠女性轻、中度肺或弥漫性芽生菌病的初始治疗选择。其成人剂量应为 200 mg，每日 1 ～ 2 次；儿童剂量为 10 mg/kg/d（最大剂量，400 mg/d）。持续应用 6～12 个月为 1 疗程。应至少在治疗 2 周后测定血清伊曲康唑水平，以确保患者有足够的血药浓度。
对于中、重度肺或肺外芽生菌病或免疫功能低下的患者，推荐使用 0.7～1 mg/kg/d 的两性霉素 B 脱氧胆酸钠，或 3～5 mg/kg/d 的两性霉素 B 脂质制剂，治疗 1～2 周后，如临床症状改善，可转换为口服唑类，最好是伊曲康唑。
对于免疫功能低下患者（如患有艾滋病、长期使用糖皮质激素或抗肿瘤坏死因子制剂，和/或器官移植患者）而言，其任何部位的芽生菌病，都需要至少治疗 1 年。如果其免疫抑制不能逆转，则可能需终身治疗。当唑类药物因致畸风险而无法使用时，建议使用两性霉素 B 治疗严重的妊娠期芽生菌病。
重症肺芽生菌病患者，尤其是那些免疫功能低下者，可能发生 ARDS，而这类患者的死亡率可高达 50% ～ 89%。对于这类患者，已有人联合使用两性霉素 B 和伊曲康唑或加用甲基强的松龙进行治疗，但目前还没有针对芽生菌病重症病例治疗的明确指南。
诊疗经过
患者的 BAL 革兰氏染色检查和 KOH 显微镜检查均无明显异常。但活检标本显示有与皮炎芽生菌形态一致的真菌成分，过碘酸–希夫和 Grocott 乌洛托品银染色显示有内含嗜碱性颗粒的可伸缩厚双壁芽孢。其皮炎芽生菌尿抗原也为阳性。
因为呼吸状况持续恶化，患者在纤维支气管镜检查后被转入 ICU，并于支气管镜检查后 8 小时内，开始了脂质体两性霉素 B 治疗，其发热于 24 小时内消退。然而，尽管已进一步减少了免疫抑制剂用量，但患者仍出现了严重的 ARDS。此后，其病情继续恶化，出现了严重的脓毒性休克和多器官功能衰竭，并在入院的第 11 天，死于内科 ICU 内。
临床要点
1. 对于流行区内以肺部粟粒性病变为主要表现的患者，应考虑肺芽生菌病的可能。
2. 血清学检测不是建立诊断的可靠手段。呼吸道分泌物检查和培养，和/或组织活检常常是必要的。
3. 对于免疫功能低下的肺芽生菌病患者，推荐使用抗真菌药物治疗：轻度患者可使用伊曲康唑，而中、重度患者应使用两性霉素 B。
4. 尽管应用了抗真菌治疗，但严重患者仍可能发展为 ARDS，且这类患者的死亡率介于 50% ～ 90% 之间。
