2010 年美国感染性疾病协会（IDSA）的标准和实践指南委员会就耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染患者的管理问题召集了成人科和儿科的感染病专家组成了专家组，专家组完成了对 1961 年以来公布数据的回顾 和分析，包括电脑文献检索 PubMed 从 1961～2010 年的英文文献，检索词为「耐甲氧西林金黄色葡萄球菌」或「MRSA」文献侧重于人类的研究，但也包括一些动物模型的实验研究和体外研究，并纳入了几个国际会议的摘要。其中，随机临床试验较少，而观察性研究或病例序列研究较多，同时结合专家组成员的意见和建议，最终制定出该指南。指南中系统评价证据质量和推荐等级，见表 1。共分 11 个方面进行阐述。
表 1 为推荐等级和证据质量 
社区相关性（CA）-MRSA 时代儿童 MRSA-皮肤软组织感染（SSTIs）的管理
从 1961 年 MRSA 首次被分离至今，MRSA 的发病率—直持续上升。起初，几乎全为医疗机构相关性（HA）-MRSA；从 20 世纪 90 年代开始，社区中原本健康个体的 MRSA 感染逐渐增多，标志着进入了 CA-MRSA 时代。实施要点如下：
1. 对于儿童轻微的皮肤感染（如脓疱病）和继发感染的皮损（如湿疹、溃疡或割伤），可用 20 g/L 莫匹罗星软膏外敷（A-Ⅲ）。
2. 四环类药物不应使用于 < 8 岁儿童（A-Ⅱ）。
3. 对住院儿童复杂的皮肤软组织感染（cSSTI）（cSSTI 定义为更深的软组织感染、手术/创伤性伤口感染、大脓肿、蜂窝织炎、感染性溃疡和烧伤）建议使用万古霉素（A-Ⅱ）。如果患儿病情稳定，未出现进展的菌血症或血管内感染，且克林霉素的耐药率较低（如 < 10% )， 可采用克林霉素 10～13 mg/kg，静脉滴注，每 6～8 h 1 次（总剂量 40 mg/kg/d）经验性治疗，如菌株对其敏感可过渡到口服治疗（A-Ⅱ）。另一 种方案是选择利奈唑胺（A-Ⅱ）， ≥ 12 岁儿童予 600 mg，口服或静脉滴注，2 次/d；< 12 岁儿童予 10 mg/kg，口服或静脉滴注，每 8 h 1 次。
补充证据总结：对于化脓性蜂窝织炎门诊患者，在等待培养结果时需接受抗 CA-MRSA 的口服抗生素经验性治疗。美国有数据显示，化脓性蜂窝织炎这类感染中， CA-MRSA 占 59% ，为最主要的病原；其次为甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）， 占 17%；第三位的病原为 P-容血性链球菌，占 2.6%。
当然，每个地区应结合自己的流行病学数据。非化脓性蜂窝组织炎应先用超声排除隐匿性脓肿。因为这种感染缺乏可培养的标本，所以明确其微生物病原较困难，有时可以通过针刺抽取或活检取材进行培养。数据显示，P-容血性链球菌可能是最主要的病原，其次为 MSSA，再次为 CA-MRSA，但 CA-MRSA 在其中究竟发挥了多大作用并不清楚。
建议对 P-内酰胺类单药治疗没有反应的非化脓性蜂窝织炎及有全身毒性表现的患者经验性治疗应覆盖 CA-MRSA。可用于儿童 CA-MRSA 经验性治疗的口服抗生素有克林霉素和利奈 唑胺。克林霉素对 CA-MRSA 所致 SSTIs 有效。利奈唑胺被美国食品药品管理局批准用于 SSTIs，但并不比便宜的替代品更优越。由于可能产生耐药，利福平不应作为单—用药治疗 MRSA 感染。利福平作为辅助治疗 SSTIs 的药物在没有数据支持受益的情况下也不建议使用。对于有全身不良反应的患者以及尽管在接受相应的口服抗生素治疗但病情仍快速进展或恶化者，应收住院，并进行外科干预。
SSTIs 治疗的时间并没有得到很好的定义，虽然在一个随机对照试验中观察到无并发症的蜂窝织炎的成人患者接受 5 d 或 10 d 的治疗疗效并没有明显差异，但美国食品药品管理局对 cSSTI 的许可试验规定患者的治疗时间通常为 7～14 d。确切的治疗时间应根据患者的临床反应施行个体化。
反复性 MRSA-SSTIs 的管理
虽然没有标准的定义，多数专家将反复性 MRSA-SSTIs 定义为 2 个或多个不连续 SSTIs 事件在不同位点发作超过 6 个月。反复感染的发病机制尚不清楚，可能涉及病原体、宿主定植、患者的行为和环境风险之间复杂的相互作用。实施要点如下：
1. 建议对所有 SSTIs 患者进行预防性教育，包括个人卫生和适当的伤口护理。提供的建议包括：
（1）用干燥洁净的绷带覆盖引流伤口（A-Ⅲ）；
（2）保持良好的个人卫生习惯，定期洗澡，用肥皂和水或含乙醇的洗手凝胶洗手，尤其在接触感染的皮肤或接触和引流伤口直接相关的物品后（A-Ⅲ）；
（3）避免重复使用或共用曾接触过感染皮肤的个人物品（如一次性剃须刀、床单和毛巾）（A-Ⅲ）。
2. 对反复性 SSTIs 患者所在家庭或社区应考虑采取以下环境卫生措施：
（1）重点清洁那些可能会频繁接触裸露的皮肤或未覆盖伤口的表面（即曰常生活中与人裸露皮肤频繁接触的表面，如柜台、门把手、 浴缸、马桶座）（C-Ⅲ）；
（2）用适合清洗表面的市售清洁剂或去污剂根据标签上的指示对表面进行日常清洁（C-Ⅲ）。
3. 在下列病例中可考虑去定植：
（1）尽管优化了伤 口护理和卫生措施， 患者仍发生了反复性 SSTIS（C-Ⅲ）；
（2）尽管优化了伤口护理和卫生措施，家庭成员之间或其他密切接触者仍发生持续传播（C-Ⅲ）。
4. 提供的去定植策略应该与卫生措施的持续加强结合，去定植策略包括：
（1）莫匹罗星 2 次/d，应用 5～10 d，用于鼻腔去定植化（C-Ⅲ）；
（2）鼻腔去定植和身体表面去定植联用，后者使用皮肤消毒液（如氯己定）5～14 d，或稀释的漂白浴（5 mL 漂白剂添加 3.785 L 水或于浴缸中将漂白剂按 1：1000 比例加水稀释）每周 2 次，每次 15 min，可以考虑维持使用 3 个月（C-Ⅲ）。
5. 口服抗生素仅在治疗活动性感染时推荐使用，而并不作为去定植的常规（A-Ⅲ）。如果采取了上述措施，感染仍复发，如菌株对利福平敏感， 可考虑口服抗生素结合利福平服用（C-Ⅲ）。
6. 对家庭或人群传播的疑似病例：
（1）建议患者与接触者采取个人和环境卫生措施（A-Ⅲ）;
（2）接触者应进行金黄色葡萄球菌感染的证据评估：对有症状的接触者应评估和治疗（A-Ⅲ）活动性感染治疗后可考虑鼻腔和身体表面去定植（C-Ⅲ），无症状的家庭接触者可考虑鼻腔和身体表面去定植（C-Ⅲ）。
7. 培养对管理反复性 SSTIs 的作用有限：
（1）如果之前感染至少 1 次由 MRSA 感染引起，去定植化之前的筛查性培养不作为常规推荐（ B-Ⅲ）；
（2）因为缺乏活动性感染的证据，去定植之后的监测性培养亦不作为常规推荐。
儿童 MRSA 菌血症和感染性心内膜炎的管理
实施要点如下：
1. 在儿童，治疗 MRSA 所致的菌血症和感染性心内膜炎，推荐使用万古霉素，每次 15 mg/kg，静脉滴注，每 6 h 1 次（A-Ⅱ）。疗程依据感染源、有无血管内感染、迁徙性感染灶，持续 2～6 周。尽管还可选择达托霉素 6 mg/kg ，静脉滴注，每天 1 次作替代（C-Ⅲ），但有关儿童替代药物的安全性和有效性数据有限。如果考虑有感染性心内膜炎和血管内感染源则不使用克林霉素和利奈唑胺，除非菌血症能迅速清除或者为非血管内源性病灶（B-Ⅲ）。
2. 无充分的数据支持需常规使用利福平或庆大霉素联合治疗儿童 MRSA 菌血症或感染性心内膜炎；是否使用联合治疗的决策应个体化（C-Ⅲ）。
3. 对有先天性心脏病的儿童、菌血症持续超过 2～3 d 或有其他临床症状提示心内膜炎的患儿推荐进行超声心动图检查（A-Ⅲ）。
补充证据总结：MRSA 菌血症和感染性心内膜炎是有着高发病率的严重疾病，其中心内膜炎病死率为 30%～37%。除抗菌治疗外，应通过仔细的病史询问、体格检查和影像学检查确定感染源和感染的程度，包括栓塞或转移灶，并尽可能地进行去除或清创。万古霉素是治疗 MRSA 菌血症和心内膜炎的中流砥柱。然而，对于 MSSA 菌血症和心内膜炎，β-内酰胺酶制剂比万古霉素更有效。
达托霉素在儿童中的安全性和有效性还未确定， 但其联合其他药物用于治疗儿童长期菌血症相关的播散性 MRSA 感染可能有效。虽然还需要进一步的研究，目前数据显示达托霉素 8～10 mg/kg 对儿童是安全的。 对儿童，由于其胸壁较薄，经胸壁超声心动图（TTE）—般足以在赘生物和并发症（如心内脓肿和心瓣膜穿孔）的检测中发挥作用；而经食管超声心动图（TEE）则更适合成人的相应检测。
儿童 MRSA 肺炎的管理
实施要点如下：
1. 推荐万古霉素静脉滴注（A-Ⅱ）。 如果患儿病情稳定，未出现进展的菌血症或血管内感染， 且克林霉素的耐药率较低（如 < 10%），可采用克林霉素经验性治疗，10～13 mg/kg，静脉滴注，每 6 ～8 h 1 次（总剂量 40 mg/kg/d）如菌株对其敏感可过渡到口服治疗（A-Ⅱ）。另一种方案是选择利奈唑胺（A-Ⅱ），≥ 12 岁儿童予 600 mg 口服或静脉滴注，每天 2 次；< 12 岁 儿童予 10 mg/kg ，每 8 h 1 次。
补充证据总结：虽然 MRSA 是一个社区获得性肺炎（CAP）的少见病因，但其可导致重症 CAP，尤其是先前感染或并发流感样疾病的情况下。重症肺炎的患者如满足以下任何 1 条应考虑 MRSA 的经验性治疗：
（1）需要收住 ICU ；
（2）引起坏死或者空洞浸润；
（3）脓胸。
若痰或者血培养没有 MRSA 生长应该停止经验性用药。MRSA 肺炎的治疗有着较高的失败率，特别是呼吸机相关性肺炎（VAP），这是因为万古霉素难以渗透到肺组织和肺泡上皮黏液中。一项小规模的随机开放式的临床试验显示联合应用利福平和万古霉素治疗 HA-MRSA 较单用万古霉素的疗效好。克林霉素和利奈唑胺可用来替代万古霉素治疗儿童 MRSA 肺炎。利奈唑胺在肺泡上皮液中的浓度高于血浆，但目前尚无研究来比较利奈唑胺和万古霉素治疗儿童 VAP 的优劣。因此，不能确定在治疗 MRSA-VAP 时是否一种药物一定优于另外一种，更进一步的研究还在进行。
儿童 MRSA 骨关节感染的管理
骨和关节的 MRSA 感染源于血源性播散、邻近部位感染或外伤、医疗过程中细菌的直接接种。关键的治疗方案是坏死骨骼或关节腔的外科清创及邻近脓肿的引流，同时予以抗菌治疗。实施要点如下：
1. 对 MRSA 所致的儿童急性血源性骨髓炎和化脓性关节炎，推荐万古霉素 Ⅳ（A-Ⅱ）。如果患儿病情稳定，未出现进展的菌血症或血管内感染，且克林霉素的耐药率较低（如 < 10%），可采用克林霉素经验性治疗，10～13 mg/kg，静脉滴注，每 6 ～8 h 1 次（总剂量 40 mg/kg/d），如菌株对其敏感可过渡到口服治疗（A-Ⅱ）。确切的疗程应该个体化，但一般来说，化脓性关节炎疗程最少 3～4 周，骨髓炎至少 4～6 周。
2. 万古霉素和克林霉素的替代药物包括达托霉素 6 mg/kg/d ，静脉滴注，每天 1 次（C-Ⅲ）；或利奈唑胺（C-Ⅲ），≥ 12 岁儿童 600 mg 口服或静脉滴注，每天 2 次，< 12 岁儿童每次 10 mg/kg，每 8 h 1 次。
补充证据总结：虽然骨的渗透性以及动物实验中的有效性欠佳，万古霉素仍然是治疗 MRSA 骨髓炎的一线药物。由于万古霉素的高失败率和复发率，专家建议加用利福平，因为其能很好地透过骨和生物膜。克林霉素可达到较高的骨浓度，在治疗儿童非重症 MRSA 骨髓炎中有较好的疗效。
利奈唑胺在感染的骨骼中有较好的药物浓度，小型病例研究显示其对儿童 MRSA 骨髓炎、化脓性关节炎、人工关节的感染有效。如果利奈唑胺疗程超过 2 周，建议进行 1 周 1 次的全血细胞计数；因长期用药可能发生视神经炎，在治疗 1 个月后要进行眼科检查。 关节腔内的引流和清创对化脓性关节炎的有效治疗是必要的。儿童髋关节感染推荐手术清创，而对于其他关节的感染，关节穿刺术可能已足够。骨髓炎的最佳疗程尚未知。研究显示未引流的脓肿和不充分的清创术，其复 发率达 30%～60%，这再次说明了手术治疗的重要性。
有专家建议在肠外治疗的疗程后继续 1～3 个月的口服巩固治疗 ，对没有进行清创治疗或者炎性指标（如 ESR 和 CRP 水平）仍增高的慢性感染可能需要更久。应根据患者的临床反应决定肠外治疗过渡到口服治疗的时 间。
儿童中枢神经系统（CNS）MRSA 感染
由 MRSA 引起的 CNS 感染，常是神经外科手术的并发症、CNS 邻近部位感染或菌血症或感染性心内膜炎的并发症。实施要点为推荐万古霉素静脉滴注（A-Ⅱ）。
补充证据总结：因为这些 CNS 感染部位关键和血脑屏障的存在，限制了全身应用的抗生素渗透到感染局部， 而使得治疗困难。因此，局灶性脓肿应行外科引流、去除异物，如感染部位的分流，应尽可能执行。万古霉素脑脊液穿透力差，对无炎症和有炎症的脑膜的穿透率约为 1% 和 5% ；利奈唑胺有良好的脑脊液渗透性，高达 66% ；在兔脑膜炎模型，达托霉素脑脊液渗透率为 5%～6%，在无脑膜炎时则减少 50%。万古霉素虽然一直是首选药物， 但单药治疗效果非常差。一些专家建议万古霉素结合利 福平治疗 MRSA 所致 CNS 感染，尽管缺乏临床数据表明二者联合治疗的好处。
对按标准剂量治疗无反应的肾功能正常的患者，可高剂量连续静脉滴注万古霉素（如 50～60 mg/kg/d 连续静脉滴注），与标准剂量相比脑脊液渗透和局部浓度几乎增加了 1 倍。虽然高剂量可导致肾毒性，这种治疗方案的耐受性良好。数个病例报道了成功使用利奈唑胺、复方磺胺甲嗯唑（SMX/TMP）、 达托霉素治疗 MRSA 致 CNS 感染，但需要更多的研究来定义其作用。
对于 CNS 分流相关性脑膜炎，去除引流管并采用脑室外引流是治疗的关键。在进行新分流前应做到反复脑脊液培养，且均为阴性。若保留已发生感染的分流，尽管脑室内和全身应用抗生素，治疗仍会有高失败率。一旦去除原分流，全身抗菌治疗通常有效。虽然指导用药的数据非常有限，但脑室脓肿患者或全身抗菌治疗无反应者，可考虑万古霉素或达托霉素的脑室内应用。 对化脓性海绵窦炎或硬脑膜窦血栓形成是否使用全身性抗凝药存在很大的争议，因为存在颅内出血风险。如果要使用，应选择肝素，因为其是可逆的，并应进行影像学检查以排除诱发出血。
辅助疗法在 MRSA 感染治疗中的作用
实施要点：蛋白质合成抑制剂（如克林霉素和利奈唑胺）及 IVIG 不作为常规推荐，用以侵袭性 MRSA 疾病的辅助治疗（A-Ⅲ）。一些专家会在某些情况下考虑使用（如坏死性肺炎或严重脓毒症）（C-Ⅲ）。
万古霉素剂量和监测的建议
实施要点：
1. 指导儿童万古霉素应用剂量的数据有限。对于严重的或侵袭性 MRSA 感染疾病的儿童，万古霉素推荐剂量为每次 15 mg/kg，每 6 h 1 次静脉滴注 （B-Ⅱ），负荷剂量可达 20～25 mg/kg。
2. 监测万古霉素谷浓度是指导万古霉素应用剂量最准确和实际的方法。血清谷浓度应在稳定的状态下获得。不推荐监测万古霉素的峰浓度。但是，儿童达到 15～20 mg/L 谷浓度的有效性和安全性需进一步的研究，对那些有严重 MRSA 感染的病例应考虑到此因素，如菌血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、肺炎和严重的 SSTIs（如坏死性筋膜炎）（B-Ⅲ）。
如何将万古霉素药敏试验的结果用于指导治疗？
实施要点：
1. 万古霉素最低抑菌浓度（MIC）< 2 mg/L 的 MRSA 菌株（如根据临床和实验室标准研究所提供的临界值界定的敏感株），根据患者的临床反应而不是 MIC 决定是否继续使用万古霉素（A-Ⅲ）。如果患者对万古霉素有临床和微生物学反应，治疗可以继续并密切监测；如果患者对万古霉素没有临床和微生物学反应，尽管有充分清创和清除其他感染灶，建议，无论 MIC 多少，需采用其他药物替代万古霉素。
2. 对万古霉素 MIC > 2 mg/L 的 MRSA 菌株（如对万古霉素中介的金黄色葡萄球菌或对万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌），应使用万古霉素的替代药物（A-Ⅲ）。
持续性 MRSA 菌血症和万古霉素治疗失败病例的管理
对于儿童持续性 MRSA 菌血症的处理，目前尚无充足的数据进行指导，对于其治疗方案或是否用联合治疗要根据个体化来进行。
新生儿 MRSA 感染的管理
1. 新生儿脓疱病：
（1）对于足月新生儿和小婴儿的局部轻症病例，用莫匹罗星局部治疗就足够了（A-Ⅲ）。
（2）早产儿或极低出生体质量儿的局部疾病或足月儿的涉及多部位感染的严重疾病，建议万古霉素或克林霉素静脉滴注，至少在最初阶段，直到菌血症被排除（A-Ⅱ）。
2. 新生儿 MRSA 脓毒症：
（1）推荐万古霉素静脉滴注，剂量依据美国儿科协会编写的关于新生儿抗菌药物使用的红皮书所述（A-Ⅱ）。
（2）克林霉素和利奈唑胺是非血管内感染的替代药物 （B-Ⅱ）。
补充证据总结：对于日龄 < 30 d 的足月儿患局灶性脓疱病且没有任何脓毒症的症状和体征，腰椎穿刺不是 必需的。万古霉素是治疗新生儿期严重 MRSA 感染最主要的药物。对于治疗新生儿葡萄球菌属脓毒症，联用利福平、庆大霉素或达托霉素是否有益，目前缺乏足够的证据，是否需要联合治疗必须个体化。克林霉素和利奈唑胺治疗严重的新生儿 MRSA 感染经验有限，但是这些药可以考虑治疗那些非血管内敏感菌株的感染。SMX/TMP —般不推荐在新生儿期立即应用，因为可能会增加患核黄疸的风险。
综上，MRSA 引起的疾病谱范围非常广，包括 SSTIs、 菌血症和心内膜炎、肺炎、骨关节感染、CNS 疾病、中毒性休克和脓毒症。而仅 SSTIs 的范围包括单纯脓肿、蜂窝织炎以及深部软组织感染，如脓性肌炎、坏死性筋膜炎、咽后壁脓肿合并纵隔炎等。而其他疾病，如心肌、肾周、肝和脾的脓肿；有或没有肺栓塞的细菌性血栓性静脉炎；静脉血栓形成和持续菌血症；严重的眼部感染，包括眼内炎；暴发性紫痛的脓毒症和 Waterhouse -Friderichsen 综合征等均可与 MRSA 感染相关。仅 2005 年美国就有约 94360 例侵袭性 MRSA 感染性疾病发生。CA-MRSA 和 HA-MRSA 的混杂及相互作用使 MRSA 的流行病学等更加复杂。执行上述指南时应结合当地的流行病学情况。 MRSA 疾病将会在很长的一段时间内对人类产生巨大的临床和经济的影响。
注：本文由郭珊、舒赛男制定，发布于《实用儿科临床杂志》杂志 2012 年 5 月第 27 卷第 10 期。
