近日，实用妇产科杂志发布了「国际产科脓毒症临床指南系统比较研究」一文，现整理如下，供大家参考学习。
全世界每年有上百万患者发生严重脓毒症和脓毒症休克，且发病率逐年上升，其中 1/4 的患者因此丧生。产科脓毒症患病率日益增高，是孕产妇死亡的重要原因。世界卫生组织（WHO）2013 年统计数据显示，全世界孕产妇死亡的第 2 顺位原因即为感染，其中包括脓毒症，但数据无法准确统计。
在美国及英国等发达国家，产科脓毒症不仅导致住院时间增加，而且成为孕产妇首要致死病因，其中严重脓毒症病死率为 20%～60%。「拯救脓毒症运动」国际组织早在 2004 年制定了国际指南（拯救脓毒症运动：严重脓毒症和脓毒症休克处理的国际指南，简称《国际指南》）用于指导成人及儿童脓毒症的诊断及治疗。对于孕产妇，尤其是孕妇，虽然是成人，但鉴于其特殊生理状态，需要医务工作者在复杂的临床症状中做出甄别，因此，产科脓毒症的诊治尚无统一规范。
本研究采用临床指南研究与评估（appraisal of guidelines for research and evaluation and evaluation，AGREE）Ⅱ 评价各指南的质量，并对指南的推荐方案进行对比，以期对我国产科脓毒症临床诊治和指南的制定提供相应的依据和启示。
资料与方法
1. 纳入及排除标准
纳入标准：国内外公开发表的有关产科脓毒症的临床诊疗指南及解读等相关文件，文种为限中、英文。排除标准：指南中没有标明目标人群含妊娠或产后人群的指南；被替代的旧版指南；儿童脓毒症指南；护理指南；指南综述等非原始指南。
2. 检索策略
各数据库以及各大医学会及行业机构的网站。具体包括 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、国家健康和卓越护理研究所（The National Institute for Health and Care Excellence，NICE）、皇家妇产科学院（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）、加拿大妇产科协会（The Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada，SOGC）、国立指南库（National Guidelines Clearing House，NGC）、国际指南联盟（Guidelines International Network，GIN）和新西兰指南组（New Zealand Guidelines Group，JNZGG）及中国知网、万方数据库、维普网、中国指南文库等。
检索均从建库至 2015 年 4 月 30 日。关键词：脓毒症（sepsis、severe sepsis、septic shock）、母亲（maternal）、妊娠（pregnancy）、产前（antenatal）、产时（intrapartum）、产后（postpartum）、产褥期（pueiperium）、围生期（perinatal）、指南（guideline、practice guideline），限定在女性（female）、英语（English）。
3. 方法
根据研究目的结合排除和纳入标准，筛选出符合要求的指南，包括基本信息、推荐意见等。再采用 AGREE Ⅱ 进行评价。由 2 位研究者独立阅读及评价指南质量。如遇分歧则与其他研究者讨论决定。具体指标包括 AGREE Ⅱ 提及的 6 个领域得分，分别包括：
（1）指南涉及的范围目的，特定卫生问题和指南的适合人群。
（2）参与人员，涉及指南制定是否涉及的相关专业成员，是否收集适用人群的观点和意愿，是否规定指南的使用者。
（3）制定的严谨性，包括 8 个条目，涉及证据的来源、标准、强度、局限性和形成推荐建议的方法，建议和证据之间的联系、更新步骤、发布前是否经过外部专家的评审等。
（4）涉及指南的清晰性，主要强调涉及指南的语言、结构及表现形式，推荐是否明确而不含糊，是否清晰陈述了疾病或健康问题的不同处理方法，推荐是否容易识别。
（5）指南的应用性，包括 4 个条目：应用指南的促进和阻碍因素、付诸实践的建议或工具、实施指南对潜在资源的影响、观察或审计标准。
（6）指南编辑的独立性，主要涉及指南推荐建议的产生是否受相关利益竞争的影响，是否申明小组成员之间的利益冲突。
最后将指南的推荐分为 3 级。A 级（推荐）：指南 6 个领域得分均 ≥ 60%，可不更改直接推荐；B 级（不同程度修改完善后推荐）：得分 ≥ 30% 的领域数 ≥ 3， 但有 < 60% 的领域，需要不同程度修改完善；C 级（不推荐）：得分 < 30% 的领域数 ≥ 3。
结果
1. 指南的基本特征
初检出 356 篇相关文献，其中外文数据库获得 262 篇，行业及学会网站获得 94 篇，中文数据库无。经逐层筛选后，最终纳入 4 篇。指南都是组织机构编写，其中英国 2 篇，来自英国 RCOG 编制的 Green-top 指南，爱尔兰 1 篇，来自爱尔兰国家临床疗效委员会（National Clinical Effectiveness Committee，NCEC）编写，以及澳大利亚 1 篇，来自南澳大利亚母婴临床工作网的围产实践指南工作组（South Australian Perinatal Practice Guidelines Workgroup，SAPPGW）编写。纳入指南的基本特征见表 1。
表 1 为 4 篇纳入指南的基本特征
2. 指南的质量评价
按照 AGREE Ⅱ 的要求，两位评价员对指南中的 6 个领域 23 条项目逐一进行评分，得到每个领域最终得分，并给出推荐级别，见表 2。
表 2 为指南的质量评价（AGREE Ⅱ 评价）
范围目的领域，4 个指南都指明了这些内容，得分较高，均 > 60%。但在指明明确涵盖的卫生问题方面不是很清晰。
参与人员领域，英国指南并没有标明适用人群（孕产妇）意见和观点，而且制定人员的来源不是很全面。爱尔兰指南在指南制定的组成人员描述较为全面，适用人群并没单独表明孕产妇。澳大利亚指南仅阐述了指南使用者和适合人群。
严谨性领域，该领域平均得分为 48.44%，除爱尔兰指南描述了指南发表前的外部评审外，其余指南亦未曾涉及；澳大利亚指南并没有指明，得分为 0；英国指南部分项目仅简单说明，酌情给以减分。
清晰性领域，该部分虽然是得分较高的领域（62.50%），但其中澳大利亚指南清晰性仍低。英国指南用提问方式，澳大利亚及爱尔兰指南主要用表格或图的形式表达。
应用性领域，该部分得分较低，所有指南均未明确指出或仅简单描述其应用性。
独立性领域，除澳大利亚指南没有明确提及利益冲突，其余均提及。2 个英国指南和爱尔兰的推荐级别为 B，澳大利亚推荐级别为 C。
3. 指南推荐的内容
4 篇指南均涉及产科脓毒症的病因和治疗。
（1）病因
A 高危因素
总结 4 个指南，其推荐意见为（推荐级别 B）：产前手术操作史（产前宫颈环扎、辅助生育等）、胎膜早破、宫腔残留、剖官产、伤口血肿及盆腔感染、B 族链球菌（GBS）、尿路感染是主要原因。高危因素推荐意见主要出自英国指南，爱尔兰和澳大利亚指南均参考英国指南。
B 病原体
总结 4 个指南，其推荐意见为（推荐级别 B、C）：溶血性链球菌 A（GAS）、GBS、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、芽孢杆菌、摩根菌等。病毒有流感、水痘、肝炎、疱疹、麻疹和热带感染等。
英国指南在指南的题目及范围中即表明该指南仅涉及细菌性脓毒症，爱尔兰指南重点描述了细菌性来源，未涉及其他病原体，澳大利亚指南表明了多种病原体，包含细菌、真菌、病毒和其他原因引起的脓毒症。
C 感染来源
总结 4 个指南，其推荐意见为（推荐级别 B、C）：绒毛膜羊膜炎和尿路感染最常见。产褥期生殖道以外感染包括乳腺炎、尿路感染、肺炎、皮肤和软组织感染、胃肠炎、咽喉炎、麻醉穿刺部位感染。感染来源推荐意见主要出自英国指南，爱尔兰和澳大利亚指南均参考英国指南。
（2）诊断
总结 4 个指南，关于炎症指标标准的推荐意见为（推荐级别 B）：发热（体温 > 38 ℃，非孕妇成人 > 38.3 ℃），心率 > 100/min（非孕妇成人 > 90/min），白细胞升高（WBC > 16. 9 x 109/L，非孕妇成人 > 12 x 109/L），平均动脉压 < 65 mmHg（非孕妇成人 < 70 mmHg）。这部分主要见于爱尔兰和澳大利亚指南，两者将孕妇和非孕妇成人的脓毒症炎症诊断标 准进行了区分，特别是爱尔兰指南，逐一列出诊断标准。其他指南脓毒症的定义则参照国际脓毒症定义。
（3）鉴别诊断
总结 4 个指南，其推荐意见为（推荐级别 B）：≥ 1 种症状或体征（发热、低体温、心率增快、呼吸增快、低氧症、低血压、少尿、意识障碍、对治疗无反应等）时，高度怀疑脓毒症。仅英国指南给出意见。
（4）治疗
A 复苏包推荐及抗菌药物的使用
总结 4 个指南，其推荐意见为（推荐级别 B）：改编后推荐使用国际指南的复苏包，包括液体复苏和目标，检验项目（一般项目为血常规、尿常规、血糖、肝肾功、电解质、 凝血和 C 反应蛋白，也包括血乳酸水平、血培养以及其他检查：X 线片、B 超、CT、超声心动图、咽部拭子、腋窝、腹股沟拭子等）。这些重要的检查 4 个指南均给出了推荐意见。
对严重脓毒症患者，1 小时内静脉给予广谱经验性抗菌药物，疑生殖道感染时应联用大剂量广谱抗菌药。联合哌拉西林/他唑巴坦或碳青霉烯加克林霉素推荐应用于严重脓毒症和脓毒症休克患者。怀疑 MRSA 感染可用糖肽类如万古霉素或替考拉林，并根据培养结果调整抗菌药物。仅英国指南给出了抗菌药物的详细意见。
B 免疫球蛋白使用
总结 4 个指南，其推荐意见为（推荐级别 B）：如链球菌或葡萄球菌感染，其他治疗无效，推荐使用免疫球蛋白，并请感染科、内科或微生物专家会诊（英国指南）。2013 年后提出严重脓毒症或脓毒症休克成年患者不建议静脉应用免疫球蛋白，对非孕妇和孕妇是一致的，没有突出治疗的差异（爱尔兰指南）。
C 病情监测、转诊
总结 4 个指南，其推荐意见为（推荐级别 B）：改良早期产科评分系统（MEOWS）鉴别、监测和转诊患者。所有工作人员每年都应接受 MEOWS 培训。推荐患者出现休克或其他多器官功能障碍，需要心输出量监测、机械插管、肾脏支持治疗者入住 ICU。由一个主诊科室组织会诊，需请上级、微生物、感染、麻醉科医生参与。产科医生参与转诊患者，麻醉科医生是否陪护转诊应根据地方的文件规定。社区工作人员应知晓早转运的重要性。该部分仅英国指南给出了意见。
D 胎儿处理
总结 4 个指南，其推荐意见为（推荐级别 B）：胎儿分娩的时机和方式应由高年资产科医生根据孕妇疾病严重程度、分娩持续时间、孕龄和胎儿存活可能性做决定，并征得家属同意。早产要考虑是否使用促胎肺成熟皮质激素。分娩时持续胎心监护，胎心监护基线变异，减速，都应再次评估孕妇平均动脉压、低氧血症和酸中毒。剖宫产时首选全身麻醉，禁用硬膜外或腰麻。新生儿出生时请儿科医生会诊并检査脐轮周围。母亲和（或）新生儿感染 GAS，应给予抗菌药物治疗。仅英国指南给出了意见。
（5）预防
对于医务工作者总结 4 个指南，其推荐意见为（推荐级别 B）：知晓疾病症状和体征，接触患者时应该穿戴个人防护设备，受伤皮肤用防水敷料覆盖。对脓毒症患者单间隔离，并告知孕产妇和探视人员脓毒症的症状与预防，患者的病情以及个人防护措施，亲密接触的家庭成员应预防性用药。产妇出院后，随访者可以安排针对性的随访并记录相关症状。仅英国指南给出意见。
讨论
1. 指南的产科针对性
本研究中的 4 篇指南，均来自多学科的非营利性组织。其中英国 2 篇指南来自医学会，澳大利亚指南有政府的支持，依托政府发布。4 篇指南都是针对脓毒症的临床指南。
病因学方面，英国 2 篇指南在指南的题目及前言中已经明确表明本指南涉及孕妇或产妇的细菌性脓毒症，具有很强的针对性，也提醒了使用者的适用范围。爱尔兰指南重点描述了细菌性来源，而澳大利亚指南表明了多种病原体（细菌、真菌、病毒）和其他原因引起的脓毒症。
说明目标人群时，英国 2 篇指南和澳大利亚指南主要针对孕产妇，而爱尔兰指南包含全部人群（成人中包含孕产妇）。对于脓毒症、严重脓毒症、脓毒症休克的诊断标准都采用了同样的标准，但澳大利亚和爱尔兰指南从脓毒症诊断的重要标准——炎症诊断指标，特别是爱尔兰指南，逐一列出诊断标准。
治疗推荐意见方面，英国和爱尔兰指南给出了不同意见，而爱尔兰指南对非孕妇和孕妇是一致的，没有突出治疗的差异。4 篇指南中英国指南是最为详细的，爱尔兰和澳大利亚指南都引用了其部分内容，所以在推荐结果中，主要引用了英国指南推荐意见的结论。它们结合了临床的关注点及需求，从病因、病原学、症状、体征、治疗、预防以及胎儿的处理给出了推荐意见，可能与制定该 2 篇的组织为妇产科专业机构有关。
爱尔兰指南在重症脓毒症和脓毒症休克的治疗意见，如液体的补充种类、机械通气、营养支持等方面与脓毒症国际指南保持格式、推荐内容大部分保持一致，使得其在指南的质量方面较高，但产科专业针对性不强。
2. AGREE 在产科脓毒症指南中的作用
AGREE 是指南制定过程中的方法学标准，已被指南制定界广泛接受，且已多次用于评价医学领域包括 WHO 在内的许多国际性学术机构制定的指南。目前证据推荐分级的评估、制定与评价（GRADE）系统已被 WHO、美国内科医师协会、美国胸科协会及 Cochrane 协作网等超过 25 个组织广泛采纳。纳入的爱尔兰指南即采用了此证据系统，其他指南并未采用或未标明。
纳入的 4 篇指南，按照 AGREE 评分标准，英国和爱尔兰指南均为 B 级，澳大利亚指南为 C 级。在 AGREE Ⅱ 6 个领域中「范围和目的」、「清晰性」总体得分较高，而其他得分普遍较低。得分较低的领域如「应用性」，即指南的实施受到一定的阻碍，这是由于不同机构对指南的依从情况差异较大，各种因素诸如 「先入为主」、「授权」、「重新执行」等阻碍了推荐的实施。
因此，好的指南只有在好的应用策略上如指南摘要、流程图、翻译指南等，才能很好地促进指南实施。此外，指南制定的成本通常很高，往往需要政府及商业团体资助，利益冲突不可避免。有研究表明，若指南未能声明利益冲突，推荐建议可能受到多方利益影响。而且在参与人员方面，4 篇指南在考虑目标人群的观点和意愿方面都有所欠缺，导致参与人员领域得分较低。因此，应该注意加入适用人群的利益态度，这是多数指南没能注意到的。
在本研究中，除爱尔兰指南外，其他指南在编辑的独立性未有描述，究竟是独立性较差，还是有独立性没有描述不能知晓，这是需要完善的。指南制定过程的严谨性是指南质量的保证，4 篇指南中 3 篇均按照循证方法制定，特别是爱尔兰指南对指南制定的整个过程作了详细说明，得分超过 90%。
虽然 AGREE 评价系统已被多机构接受，但还是有很多专业机构并未严格采用。如英国妇产科专业指南多由 RCOG 组织撰写，其证据级别舞定针对性更强（目标人群规定为产科人群），可以说证据更为严格，使得其在产科行业内有较高的引用和参考。
但本研究也发现由于指南对证据评价和推荐级别的级别和表达形式不统一，如爱尔兰采用现在国际通用的 GRADE 系统，而英国采用本国的证据系统，即不同的组织使用不同的系统对证据质量（水平）和推荐级别进行分级，有时让人难以理解且妨碍有效交流，这是现在指南存在的普遍状况，也限制了其应用推广。
研究中发现，英国指南中专科的推荐意见多数为较低（英国指南中多为 D 级或专家意见，读者可以参见相关指南），但由于按照 AGREE 评分标准，其指南的整体质量为 B，所以结果中呈现的专科推荐意见为 B 级。而在爱尔兰指南中，由于 AGREE 评分较高，治疗中并没有针对孕妇的意见，仅有针对成人的意见，当用于孕产妇时，为 A 类推荐意见（如液体的补充种类、机械通气、营养支持等方面）。
所以从专科的角度看这些推荐意见难以让一般医务工作者理解，大大削弱了其临床指导价值，是否需要统一评价系统以及采用何种方法尚有待进一步的研究。
3. 中国产科脓毒症指南进程
研究发现，中国并没有出版产科相关的脓毒症指南。我国于 2007 年由中华医学会组织编写了《成人严重脓毒症与脓毒性休克血流动力学监测与支持》，指导中国脓毒症的诊断及治疗，为中国脓毒症指南的出台奠定了基础。继而在 2015 年 7 月制定了《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南（2014）》，但尚无针对产科患者的指南。
我国脓毒症的研究报道数量较多，但资料大多限于局部报道，且对孕产妇脓毒症报道更是以个案报道居多。我国可借鉴国外做法，依托政府机构或构建专业组织，使指南制定规范化，也便于进一步推行。
4. 不足及展望
本研究纳入指南数量较少，仅有 4 篇，且语种单一，而且仅采用 AGREE 评价，因此可能对评价结果带来一定的偏倚。既有的产科脓毒症指南在产科脓毒症的诊断、鉴别诊断、治疗、胎儿的处理以及预防方面给出了相关的推荐意见，但是级别不高，质量不高，在今后的实践中，还需要大量的多中心证据研究从而提高推荐级别。指南的系统评价给产科医疗工作者在临床工作中采用推荐意见时给出综合推荐意见和依据，以期对中国推出本地指南提供证据支持。
注：本文由周淑、韩临晓、于萍、张维宏制定，发布于《实用妇产科杂志》杂志 2016 年 5 月第 32 卷第 5 期。
