在前两期内容中，我们讨论了 PK/PD 在重症患者的应用，并对氨基糖苷类、氟喹诺酮类、磷霉素及多粘菌素这四类常见革兰氏阴性菌抗菌素进行盘点。
本期我们将对β-内酰胺类抗菌素及酶抑制剂、替加环素的 PK / PD 特征、在治疗中的作用、给药策略、特别注意事项及实用建议等内容进行梳理，并简要说明抗菌素的联合治疗、治疗药物监测、抗生素毒性及抗生素剂量软件等相关内容。
五、β-内酰胺类抗菌素及酶抑制剂
1、PK / PD 特征
β-内酰胺抗菌素是亲水化合物，分子量约为 400Da，广泛分布的血浆蛋白结合率（0-98%）。全身给药后，β-内酰胺主要扩散到间质液中，小的 Vd, 分布范围为 0.1-0.2L/kg，80% 经肾脏以原形排出。β-内酰胺类抗菌素是弱酸, pKa 值在 2.75 和 4 之间, 大多数β-内酰胺类分子在血清 pH 时为离子形式, 限制了它们通过脂质膜的渗透 (主要在缺乏毛细管的器官中很重要, 如中枢神经系统、肺和眼睛)。β-内酰胺通常与β-内酰胺酶抑制剂一起使用, 如克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦。β-内酰胺酶抑制剂为亲水化合物 分子量较低, 蛋白质结合为 20-30%。克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦只靶向对 A 类丝氨酸β-内酰胺酶具有抑制作用，主要针对 ESBL。β-内酰胺酶抑制剂 ELF 的 AUCELF/AUC 血浆为 0.4-0.5，未发炎的脑膜炎患者的 AUCCSF/AUC 血浆的他唑巴坦比率约为 0.1。
关于在体内和感染部位的最佳β-内酰胺酶抑制剂比在文献中仍未见报道。β-内酰胺抗菌素 PD 参数为%fT> MIC，青霉素、头孢菌素和碳青霉烯分别为 50%fT> MIC、60%fT> MIC 和 40%fT> MIC。β-内酰胺类抗菌素抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，即%fT> MIC，与血药峰浓度关系并不密切。当药物浓度在 4-5 倍 MIC 以下时，增加药物浓度与杀菌效果间有较好量效关系，当血药游离浓度> 致病菌 4-5 倍 MIC 时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高%T>MIC 这一指标来增加临床疗效，最近法国指南将 100%fT> 4-8xMIC 的游离血浆浓度定义为β-内酰胺抗菌素的最佳 PK-PD 目标，以最大化细菌清除和临床反应。
2、在治疗中的作用
β-内酰胺类抗菌素的特点是对易感病原体的活性高, 毒性相对较低; 因此,β-内酰胺类抗菌素可以通过增加每日剂量提高，延长或持续滴注提高临床疗效, 同时不明显增加严重副作用的风险。因此, 尽管组织渗透率较低, 但通过提高剂量，组织浓度仍可达到足够的水平, 当感染是由易感病原体引起的时, 许多β-内酰胺类抗菌素仍然是肺炎和中枢神经系统感染的主要治疗药物。
3、给药策略
首先给予适当的抗菌素负荷剂量使血药游离浓度维持在> 致病菌 4-5 倍 MIC 值，然后通过适当缩短给药间期，延长或持续滴注保障%fT> 4-5xMIC 的最大化。B-内酰胺抗菌素的安全范围较大，在不超过神经毒性和肾毒性的最低谷浓度（Cmin）的范围内，适当增加抗菌素剂量，可能会为提高临床疗效，增加细菌清除率奠定较好的基础。
4、特别注意事项
应该考虑该人群中存在许多 PK 变异来源，年龄和疾病状态的差异性，ARC 和 AKI 的早期判断。在高 MIC 病原菌严重感染和下呼吸道感染的患者中应尽可能使用延长或持续滴注和 TDM 来改善 PK-PD 目标的实现。
5、实用建议
100%fT> 4xMIC 的血清 PK / PD 优化目标导致对大多数革兰氏阴性细菌病原体的最大杀伤和提高暴露后临床存活率。治疗开始后 15 分钟内给予负荷剂量以尽快达到治疗浓度，然后对维持剂量延长或连续输注。根据药物稳定性（美罗培南在 0.9% 氯化钠中稳定仅长达 8 小时），临床医生必须考虑延长或连续β-内酰胺类抗菌素输注的实用性。
总日剂量应根据病原菌的 MIC 值和感染部位药物浓度的分布决定，也可以使用先前公布的诺模图或抗生素给药软件确定，特别强调的是使用负荷剂量时不考虑 CLCR。
使用维持剂量时，应考虑 ARC 患者需要比标准剂量更高的剂量以避免治疗失败，同时考虑延长或连续滴注提供 fT> 4xMIC 最佳浓度；对于重症感染，MDR、XDR 和 PDR 感染患者，应该使用 TDM 来改善 PK-PD 目标的实现。
六、替加环素
1、PK / PD 特征
替加环素是高度亲脂化合物, 分子量为 444 至 585 Da，高蛋白质结合率（80%）有大的 Vd（7-10L / kg），t1/2 42.4 h。主要通过胆汁排泄消除。肺炎克雷伯菌接种效果对替加环素 PD 的影响提示 MIC ≤ 0.25 和 ≤ 0.5 mg / L，只有 100 毫克的高剂量才能提供足够的剂量。以在 2 毫克/L 的 MIC 值折点时达到至少 17.9 AUC0-24 / MIC 的 PD 目标时，需要至少 400 毫克的负荷剂量和每 12 小时 200 毫克的维持剂量。
2、在治疗中的作用
替加环素常用于治疗耐药性革兰氏阴性感染，如由鲍曼不动杆菌属和肺炎克雷白杆菌引起的感染。替加环素是高度亲脂药物, 能够穿透细胞内, 表现出高组织渗透率，肺泡巨噬细胞中的浓度更高。由于其高蛋白结合，, 在 CSF 中的渗透率有限,CSF 与血清比率为 0.1～0.2。
3、给药策略
高剂量的替加环素比标准推荐剂量更有效，四项试验（1234 名患者）的结果提示接受高剂量替加环素治疗的患者中，临床治愈率较高，RR = 1.48（95%CI 1.07-2.04），但死亡率无差异（RR = 0.65,95%CI 0.42-1.00）。高剂量替加环素组患者的不良事件发生率也较高（RR = 1.5,95%CI 1.04-2.15），但没有显著性差异发现。
4、实用建议
治疗重症患者目前处方推荐的替加环素剂量可能不足，可能是接受替加环素的菌血症患者与其他活性抗生素相比死亡率增加的一个因素。建议在 HAP、VAP、医院性和大肠源性复杂性腹腔感染和菌血症，给予 200 毫克负荷剂量，然后 100 毫克维持剂量，每天两次，更有可能达到 PK / PD 目标，在呼吸机相关性肺炎重症患者可能得到临床治愈率增加 6 倍的可能。
七、联合治疗
联合治疗主要应用在 MDR、XDR 和 PDR 病原菌感染时。联合治疗的 PK / PD 的研究较少，主要通过时间-杀菌曲线来探讨。CRE 感染时选用抗菌素和剂量的 PK/PD 原则主要根据 CRE 感染的基因型，CRE 病原菌的 MICs 值和抗菌素血浆和感染部位 PK/PD 的差异性大小决定。对于 CRKp 和 OXA, 美罗培南 MIC≦8-16 mg/L，选项可为美罗培南+替加环素+多粘菌素、头孢他啶/阿维巴坦+ /-庆大霉素或磷霉素或替加环素或多粘菌素等；对于 MBL、VIM 和 NDM 选项为多粘菌素+替加环素+美罗培南+ /-庆大霉素或磷霉素，多粘菌素+替加环素+ /-庆大霉素或磷霉素，多粘菌素+替加环素+ 利福平和厄他培南+美罗培南+ /-庆大霉素+ /-多粘菌素。
根据药敏试验的 MIC 值考虑抗生素选择和联合：美罗培南 MIC≦8-16 mg/L；多粘菌素非肺感染 MIC≦2 mg/L; 肺部感染 MIC≦0.5 mg/L；替加环素 MIC ≦ 1 mg/L; 头孢他啶/阿维克南 MIC ≦ 4-8 mg/L, 磷霉素 MIC ≦ 32 mg/L 考虑磷霉素; 庆大霉素/妥布霉素 MIC ≦ 2 mg/L 和阿米卡星≦ 4 mg/L；氨曲南: MIC ≦ 8 mg/L 。根据药物敏感试验 MIC 值抗菌素剂量的选择：美罗陪南: 负荷剂量 (2 g 1 h 滴注) 维持剂量 (1.5 g q6 h 6 h 滴注 )，建议 TDM；替加环素: 负荷剂量 (200 mg) 维持剂量 100 mg q12 h；多粘菌素 E: 负荷剂量 (9 MU) 维持剂量 4.5 MU q12 h; 多粘菌素 B: 负荷剂量 2.0–2.5 mg/kg 一小时滴注，维持剂量 1.25–1.5 mg/kg (等于 12,500– 15,000 IU/kg TBW) q12 h, 一小时滴注；庆大霉素 3–5 mg/kg qd 或阿米卡星 15–20 mg/kg/d qd iv；厄他培南维持剂量 (500 mg q6 h 4 h 滴注)；比阿培南维持剂量 500 mg q8 h (1 h 滴注)；头孢他啶/阿维巴坦 2.5 g q8 h (2-3 h 滴注)。
治疗药物监测和抗生素毒性
使用 TDM 监测抗菌素浓度和毒性，可以提高治疗性抗菌素的获得率浓度。在一项针对氨基糖苷类，氟喹诺酮类和β-内酰胺类抗菌素接受剂量优化的院内肺炎患者的队列研究中，临床失败（18% 对 32%; P <0.001），死亡率（10% 对 24%; P <0.001）和住院时间（12 天对 15 天; P <0.008），接受抗菌素 TDM（n = 1/5 205）的患者均显著优于未接受 TDM 的患者（n = 1/4 433）。TDM 广泛用于氨基糖苷类，建议峰值（输注后 1 小时停止）和谷值采样，可以结合贝叶斯剂量优化或基于计算的 AUC 剂量优化。除了提高 Cmax / MIC 目标达标率外，TDM 还可降低肾毒性风险。
β-内酰胺类抗菌素 TDM 正变得越来越普遍，特别是对于哌拉西林和美罗培南。目前的方案基于在稳态下（在治疗开始后 24-48 小时之间）采集的谷浓度进行剂量调整。剂量依赖性β-内酰胺类抗菌素神经毒性可能会限制剂量增加。然而，剂量依赖性毒性的阈值浓度通常很高，超常规经验给药方案很难达到此阈值浓度，同时可以用 TDM 进行精制调节。以美罗培南为例（Table 1），安全范围较大，在不超过神经毒性和肾毒性的最低谷浓度（Cmin 分别为＞64 mg/l 和＞44 mg/l）的范围内，适当增加剂量，可能会为提高临床疗效、增加细菌清除率奠定较好的基础。2017 年的一项采取 TDM 监测高剂量连续输注美罗培南的回顾性研究（30 例患者）显示：通过 TDM，美罗培南最大使用剂量为 13.2 g/日，且未发现显著增加额外毒性事件。
Table 1. 从 PK/PD 比率与临床疗效和毒性反应的联系看抗生素剂量
多粘菌素 B 也已成为 TDM 的候选者，TDM 是保持稳态血浆浓度为 2 mg / L 和良好临床疗效和减少肾毒性的关键。
抗生素剂量软件
抗菌素给药软件，例如 ID-ODS（Optimum Dosing Strategies，Bloomingdale，New Jersey，USA）和 DoseMe（DoseMe Pty Ltd，Houston，Texas，USA），通过提供用户友好的界面来帮助临床医生获得更准确的抗菌素剂量。临床医生输入患者特异性数据，包括抗菌素浓度，体重和肌酸酐浓度，从而能够预测个体化给药方案。
结论
革兰氏阴性细菌感染的危重病人的抗菌素给药是复杂的。整合有关患者药代动力学，感染细菌病原体 MIC 和感染部位，以及抗菌素 PK / PD 的知识可以改善重症患者的剂量实践。将这些原理与 TDM 相结合可以提供个性化剂量，实现抗菌素治疗性优化暴露的可能性，同时最小化毒性。
张睢扬 教授
医学博士，火箭军总医院呼吸科主任医师、教授；
苏州大学和武汉大学博士生导师、第三军医大学和锦州医科大学硕士生导师；
中国医药教育协会感染疾病专业委员会理事、中国药理学会临床药理专业委员会抗感染专业组常委、北京药理学会委员、中国老年医学呼吸病学分会委员、中国医疗保健国际交流促进会临床微生物与感染分会委员
对呼吸专业急、危重病的救治，重症感染抗生素的 PK/PD 的研究和无创、有创机械通气的使用有一定基础和临床实践经验。
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