虽然每年约有60万的非洲儿童死于疟疾，但多数儿童感染是中度的。然而关于疟疾发病机制的基本问题还未得到解决，比如疟原虫载量和宿主炎症对严重疾病的影响。在稳定传播的地区，大于5岁的儿童不易患严重疟疾，这可能是由于免疫的因素，并且数学模型认为一次或两次感染后就产生了抗非脑性严重疟疾的保护。
然而，保护性免疫的机制尚不清楚，该保护作用可能与寄生虫密度的降低或寄生虫毒素的抑制有关。来源于成人的IgG能够清除儿童患者中血期寄生虫和症状，但保护性IgG的作用靶点仍然未知。
为更好地了解重症疟疾的发病机制及其获得性免疫，Patrick E. Duffy博士及同事做了一项研究，发现严重疟疾前后的疟原虫密度相似。该研究结果在线发表在2014年5月13日NEJM上。
研究包括了2002年9月至2005年11月的新生儿，研究者对他们在出生时和出生后进行了检查，包括血涂片疟原虫Giemsa染色和血恶性疟原虫特异性富含组氨酸蛋白2水平。婴儿期的检查频率为每2周1次，婴儿期后为每月一次，在任何疾病发生时都会实行检查。
需要注射用药治疗的高密度感染的标准为每200个白细胞的疟原虫大于2500个。随访时间平均为2年，有的长达4年。
结果显示，在研究的882名儿童中，有102名有严重疟疾，但只有3名发生了2次以上。大部分的首次重症疟疾出现在第二次感染后。虽然严重疾病时的平均疟原虫水平高于轻型疾病，但是多数儿童（62/102）在严重疟疾前或后都有高密度的疟原虫感染（每100个白细胞的疟原虫个数大于2500个），症状轻微。
虽然所有年龄组的高密度感染的发生率相似，但严重疟疾发生率在婴儿期后有了明显的下降。感染在严重疟疾发生前、后的疟原虫密度相似。不使用蚊帐、女性第二胎及以后的分娩时的胎盘疟疾、高传播率的季节和无镰刀型贫血都会使感染时的重症疟疾风险和疟原虫密度增加。
一次或两次轻微感染后并不能获得重症疟疾的抵抗力。尽管重症疟疾时有较高的平均疟原虫载量，但是高疟原虫载量不足以在随后对疟疾敏感的儿童中引起重症疟疾。婴儿期后不同严重疾病和高密度感染的比例和严重疟疾前后相似的疟原虫载量，都预示着重症疟疾自然抵抗力的获得并不是对疟原虫密度的更好的控制。
