NEJM综述：妊娠与感染

在抗生素出现以前，妊娠是肺炎链球菌肺炎重度并发症（包括死亡）的已知危险因素。2009年的流感大流行再次提醒我们某些感染可能对妊娠妇女造成极大影响。

妊娠妇女获得感染的风险增加吗？妊娠妇女感染后出现重症的风险增加吗？妊娠期间，多种病理生理学发生改变，如通气量下降和由子宫增大导致的尿潴留，免疫系统也出现适应性调整以接纳胎儿。

在2014年6月出版的NEJM上，来自美国疾病预防和控制中心生殖健康部的Kourtis博士等发表了一篇综述，回顾并总结了有关妊娠妇女感染严重度和易感性的相关知识。

该综述重点阐述了有妊娠期间严重度或易感性增加的证据但无法完全用力学或解剖学解释的感染，探讨了妊娠期间免疫学改变方面的新发现。现将主要内容编译如下。

一、妊娠和感染的严重度

与非妊娠妇女相比，妊娠妇女受某些病原体感染的影响更大，包括流感病毒、戊型肝炎病毒（HEV）、单纯疱疹病毒（HSV）和疟原虫。有关球孢子菌病、麻疹、天花和水痘病原体的证据更有限（表1）。妊娠妇女的诊断、住院和治疗标准较其他患者低，这可能给一些报道疾病严重度增加的研究带来偏倚。

1. 流感

妊娠妇女感染流感病毒后发生重症疾病的风险增加。妊娠期间出现的心肺适应性改变如心率和每搏输出量增加及肺残气量下降可能导致低氧血症的发生风险增加，从而使疾病严重度增加。在1918年流感大流行期间，孕产妇死亡率为27%（如流感合并肺炎则为50%），在1957年流感大流行期间，育龄妇女中50%的死亡病例为妊娠妇女。

在2009年甲型H1N1流感大流行期间，妊娠妇女发生重症疾病（包括需要住院、入住ICU或死亡）的总体风险较非妊娠妇女和普通人群增加。在美国，虽然妊娠妇女仅占总人口的1%，但流感所致死亡病例中有5%为妊娠妇女。

在流感流行间期还观察到，确诊或疑似流感的妊娠妇女的住院率和就诊率较普通人群更高，并且孕晚期妇女的疾病严重度更高。在2009年H1N1流感流行期及流行间期，孕晚期妇女发生重症疾病（如需要入住ICU或死亡）的风险较孕早期妇女增加。

2. HEV感染

妊娠妇女的HEV感染也更严重，且孕晚期的死亡率高。在HEV感染高流行地区（印度、东南亚、中东和非洲），HEV感染是孕妇和胎儿死亡的一个重要原因。

死亡率增加的病理生理学基础尚未完全阐明。对印度一HEV感染流行区1989-1996年所有急性肝衰竭病例的回顾显示，83例急性肝衰竭育龄期妇女中有49例孕妇（33例孕晚期），其中47例肝衰竭由HEV感染引起。来自印度的一个病例系列报告中，33%-43%感染HEV的妊娠妇女发生可导致暴发性肝衰竭的重症疾病。

一篇综述显示，妊娠妇女感染HEV的死亡率为15%-25%，而普通人群为0.5%-4%。在220例连续的急性病毒性肝炎伴黄疸的妊娠妇女中，暴发性肝衰竭和死亡在HEV感染妇女中较无HEV感染的妇女更多见（暴发性肝衰竭的相对风险为2.7；死亡的相对风险为6.0）。

3. HSV感染

原发性HSV感染的妊娠妇女发生感染播散和肝炎（在免疫功能正常的成人中是一种罕见的并发症）的风险增加，特别是孕晚期妇女。迄今为止，已经报道了27例妊娠期HSV肝炎病例。妊娠妇女是除免疫抑制患者外播散性HSV感染发生率最高的成人组；在一篇综述中，发病的平均孕龄为31周，母亲和新生儿的死亡率均为39%。

其他综述证实妊娠妇女中HSV肝炎的发生率较高；但有关原发性HSV感染在妊娠妇女中的发生率数据有限。复发性生殖道HSV感染在妊娠期的发生几率增加，但其临床表现在妊娠妇女和非妊娠妇女中相似。

4. 疟疾

恶性疟疾的严重度（和易感性）取决于免疫力水平，后者主要依赖于疟疾传播的强度和稳定性。在传播率低或不稳定的地区，妇女感染后可出现症状，如不予治疗，则迅速进展至并发症，死亡率高。在印度的3个地区，2004-2006年23%及以上的孕产妇死亡是由疟疾引起的，它也是孕妇死亡的最常见原因。

妊娠妇女发生重症疟疾的风险是非妊娠妇女的3倍；亚太地区研究报道的孕产妇中位死亡率为39%。另有报道孕产妇死亡与间日疟原虫感染相关。

在高传播率地区，大多数携带疟原虫的妇女无症状。有人认为这些地区中妊娠期重度或致命性疟疾病例罕见。然而，撒哈拉以南非洲地区死于疟疾的孕产妇数量可能被低估，妊娠期疟疾可能是母体并发症和死亡的一个重要的直接原因。

大多数有症状的妊娠妇女处于孕早期；经产妇和生活在疟疾高流行区的妇女出现疟疾临床症状或体征的可能性较低，即便其疟原虫载量较高。

可以解释这一现象的主要原理是恶性疟原虫选择性地在胎盘聚集，以及特殊的变异抗原与合胞滋养层硫酸软骨素A相互作用。妇女可于孕早期获得与硫酸软骨素A结合的疟原虫感染，因为她们对这些疟原虫携带的变异抗原缺乏免疫力（即使她们先前感染了与内皮细胞受体结合的疟原虫，并且对其携带的变异抗原有免疫力），因而对新的感染高度易感。

5. 球孢子菌病

一些报道和病例系列研究显示妊娠是重度和播散性球孢子菌病发生的危险因素，特别是孕晚期和孕中期，估计发生率为7.7-11/10000次妊娠。然而，妊娠期疾病的发生率与1988年对亚利桑那州图森市3个分娩中心（含47000次分娩）的一项大规模调查结果相比明显较低。

在1993年加利福尼亚州克恩县的疾病大流行期间，妊娠妇女中仅发现32例，比预计的病例数少；其中3例发生播散性疾病，无孕产妇死亡，提示许多妊娠妇女的疾病为无症状或轻度。总体而言，这些数据表明球孢子菌病的发生率正在下降，妊娠妇女发生播散性疾病的风险可能并不增加。

6. 水痘

早期研究推测妊娠特别是孕晚期是重症水痘的危险因素。这些研究主要纳入了病例报告或少量病例系列。1990年对34例水痘肺炎病例的回顾显示，妊娠妇女中的死亡率为35%，较另一项研究报道的非妊娠成人中的死亡率（11.4%）高。Paryani和Arvin报道43例患水痘的妊娠妇女中水痘肺炎的发生率为9%，死亡1例。

回顾1965-1989年有关成人水痘肺炎的报道显示，99例中有46例为妇女；其中28例孕妇（21例为孕晚期）。这表明妊娠期水痘肺炎的发生率增加；但妊娠妇女中的死亡率（10%）并不高于男性和非妊娠妇女。其他研究不支持水痘相关疾病在妊娠期更严重的观点。

一项对纽约市1957-1964年的调查显示，144例患水痘的妇女中仅1例死亡。一项来自英国和德国的研究对1373例患水痘的妇女进行妊娠期随访，无一例孕产妇死亡报道。

二、妊娠和感染的易感性

妊娠妇女中某些感染严重度增加的证据较强，而有关易感性的证据则相对较弱。妊娠期易感性增加的最可靠证据来自恶性疟原虫和李斯特菌感染，两者均有嗜胎盘倾向。人类免疫缺陷病毒1型感染的证据更有限（表1）。

表1. 妊娠妇女易感性或严重度增加的感染及相关临床指南，按支持相关性的证据强度

1. 疟疾

妊娠期疟疾（主要由恶性疟原虫所致）的有害影响早已被认识，包括孕妇贫血、低出生体重和早产。在有稳定流行性的地区（如撒哈拉以南非洲地区），高达25%的妊娠妇女发生急性感染，导致胎盘疟疾；该比例较非妊娠妇女高。在非洲和亚洲开展的多项研究中发现，疟疾所致贫血的发生率在妊娠妇女中高于非妊娠妇女（年龄15-45岁）。

恶性疟原虫是唯一可在胎盘滞留的疟原虫属，妊娠期恶性疟原虫疾病的许多表现是由胎盘滞留引起的。许多研究显示随着产次增加疟疾的易感性降低，可能的原因是获得了对表达妊娠特异性表面变异抗原的疟原虫的免疫力。这一相关性在疟疾高流行区最显著。孕产妇年龄较轻可能是妊娠期疟疾的另一个独立危险因素。

一些研究显示孕晚期发生临床疟疾的风险最高，但其他研究未得出此结果。然而，在疟疾高流行地区，疟原虫所致的贫血、胎盘疟原虫载量和临床疟疾的发生可能体现了疾病严重度而非易感性。

有限的资料表明，间日疟原虫感染在妊娠期也更严重。但要阐释这些数据有难度，因为大多数以间日疟原虫为疟疾主要病原体的地区传播率较低或不稳定，因此所有经产妇的疾病严重度增加。未报道间日疟原虫在胎盘聚集。

2. 李斯特菌病

李斯特菌最初是一种食源性病原体，可以污染各种生鲜食物，如未煮过的肉类和蔬菜、未经高温消毒的牛奶和软干酪。感染可能无症状或表现为流感样症状；妊娠期的重度感染罕见，在住院的妊娠妇女中尚未报道由李斯特菌病所致的孕产妇死亡。李斯特菌感染最常发生于孕晚期，在孕早期似乎罕见。

然而，李斯特菌有嗜胎盘和胎儿的倾向，主要取决于妊娠期，李斯特菌病可导致流产、死产、早产或严重的新生儿疾病。积极的人群监测显示，2004-2009年美国10个地区报道的762例李斯特菌病患者中17%为妊娠妇女。西班牙裔妇女似乎有较高的风险。

据估计，妊娠期侵袭性李斯特菌病的发生几率是普通人群的13倍至超过100倍。然而，一项监测研究的数据显示，超过50%的妊娠期李斯特菌病与新生儿疾病相关，提示相当一部分妊娠期李斯特菌感染病例是通过新生儿疾病识别的，因此估计的妊娠相关风险可能存在偏差。

三、妊娠期间免疫学改变的概念演变

妊娠期间的免疫学改变可能有助于解释妊娠期感染性疾病的严重度和易感性变化。随着妊娠进行，激素水平出现显著变化，且比任何时候都高。性激素与免疫系统的相互作用是复杂的、多方面的，并且可影响多个器官系统（图1）。

图1. 妊娠期间激素水平变化和免疫系统特征

在人类，雌二醇可以增强天然免疫的多个因素，以及细胞介导和体液介导的免疫反应。总体而言，低雌二醇水平可促进CD4+ 1型T辅助细胞（Th1）反应和细胞介导的免疫，高雌二醇水平可增强CD4+ 2型T辅助细胞（Th2）反应和体液免疫。孕酮可抑制母体的免疫反应，并改变Th1和Th2反应的平衡。雌激素和孕酮水平随着妊娠进行而增加导致胸腺的可逆性退化。

雌激素和孕酮对免疫系统各组成部分的调节机制已在体外被广泛研究，但尚未在人体中研究。有证据显示，天然免疫（吞噬细胞活性、α防御素表达，以及中性粒细胞、单核细胞和树突状细胞的数量）在妊娠期特别是孕中期和孕晚期得以维持或增强。相反，CD3+ T细胞（包括CD4+和CD8+）的数量在妊娠期减少，促有丝分裂或抗原刺激的Th1和Th2反应亦如此。

然而，这一改变在妊娠期的纵向发展趋势信息有限。多种细胞因子水平出现改变：γ干扰素、单核细胞趋化蛋白1和嗜酸粒细胞趋化因子水平在大部分妊娠妇女中下降，而肿瘤坏死因子α、IL-10和粒细胞集落刺激因子水平升高。

总体而言，炎症细胞因子水平下降，而诱导吞噬细胞募集或活性的细胞因子水平增加；这些改变不一定符合明确的Th1或Th2表型。调节性T细胞的数量增多。

为了解释妊娠期间出现的免疫学改变，已提出了一些理论。最初认为妊娠可导致总体免疫抑制以确保对半同种异源胎儿的耐受。然而，有研究表明妊娠期可产生胎儿特异性细胞毒性T细胞反应但不会导致流产，也有来自孕鼠的研究显示，淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染后可出现正常的记忆T细胞，这些研究结果与妊娠期全身性免疫抑制的概念相悖。

妊娠妇女免疫接种后充分的免疫反应已在多项研究中被证实，并且针对多种病原体。流行病学证据表明妊娠妇女对感染的总体易感性似乎并不增强，这也与该理论相悖。

近期提出的一种理论认为妊娠期存在Th1免疫向Th2免疫的转变。Th2细胞刺激B淋巴细胞，促进抗体产生，并抑制细胞毒性T淋巴细胞反应，降低细胞免疫的强度。向Th2免疫的转变可能是妊娠期对呼吸道病毒感染或自身抗原的反应出现改变的原因，也可能解释了感染（如流感或球孢子菌病）严重度的增加，在这些感染中细胞介导的免疫很重要。

对妊娠期间出现的免疫学改变和适应性的阐释表明，以往认为妊娠是一种全身性免疫抑制状态的观点过于简单。将妊娠看做是一种调节的免疫状态而不是免疫抑制状态可能更有用。

孕晚期观察到的适应性免疫降低与孕晚期某些感染性疾病严重度增加相一致。CD4+、CD8+和自然杀伤细胞数量及功能的下降可影响抗病毒、抗真菌或抗寄生虫反应，并延迟致病微生物的清除。然而，妊娠期观察到的天然免疫增强可能有助于防止感染的获得，由此解释了感染的易感性并无增加。

此外，胎盘是一个有免疫活性的场所，能够与病原体相互作用，并对其产生反应。特定病原体（如李斯特菌或恶性疟原虫）的嗜胎盘倾向可影响妊娠期某些感染性疾病的易感性和严重度，以及妊娠结局。胎盘感染诱导炎症细胞因子产生，可能激活母体免疫系统，导致胎盘损伤和流产或早产。

虽然胎盘病毒感染促发的轻度炎症反应不可能导致妊娠终止，但可激活母体或胎儿的免疫系统，从而诱发炎症反应导致远期的神经发育或其他后遗症，包括成年期疾病及后代的疾病。

四、未来的研究方向

妊娠妇女感染易感性增加的证据相当弱；为了充分阐明这一问题，研究需要年龄匹配的非妊娠对照组、大样本量和长期前瞻性随访。即便妊娠妇女初期对感染的总体易感性似乎并不比非妊娠妇女高，但随着妊娠进行出现的免疫学改变可能削弱了对病原体的清除能力，导致某些病原体所致的疾病严重度增加。

妊娠的其他生理学改变（如肺活量下降、尿储留和血流变化）也可能导致疾病严重度增加。目前仍有许多问题尚未解决，包括免疫学随妊娠进行而发生的改变，以及感染、妊娠、胎儿和胎盘之间的相互作用。疟疾对经产妇的不良影响较初产妇少，这为妊娠期疾病的发病机制提供了新的视角，并且可以延伸至其他感染及自身免疫概念。

基于妊娠期激素的改变及其对免疫系统的影响，可以考虑通过调节局部或全身的激素环境减少感染和其他疾病的发生。增强病原体特异性免疫或免疫系统特殊成分的方法（如改变某些细胞因子和调节性T细胞亚群）可能成为新的预防和治疗途径。干扰一些病原体与胎盘之间的相互作用也可能为预防或治疗提供新的策略。

已证实妊娠前和妊娠中进行预防接种可以安全有效地预防多种感染病原体，相信总有一天也能研发出针对其他相关病原体如HSV、HEV和疟原虫的疫苗。

母体接种疫苗的益处不仅限于母亲，还可通过减少胎儿和胎盘炎症，使孩子获得远期益处。对妊娠妇女进行预防感染及早期发现和适当治疗妊娠期感染性疾病的教育仍然是保护母婴健康的重要策略。