PLoS Pathogens：科学家解析流感病毒RNA聚合酶结构 有望开发新型抗流感药物

欧洲分子生物学实验室（EMBL）的研究人员发现了部分流感病毒RNA聚合酶的三维结构，这项重要的研究成果发表在PLoSPathogens刊物上。这项研究是在2009年流感大爆发的时候开展的，但是它同样有助于科学家开发出针对不同流感病毒的新型药物。该研究有可能使科学家们在未来5-10年的时间内研究出一系列新型抗流感病毒药物。

在这项研究中，科学家们主要关注病毒RNA聚合酶的核酸内切酶部分，核酸内切酶在“抢帽”过程中发挥作用。病毒“抢帽”的过程可以使宿主细胞合成病毒蛋白。在人类细胞中，信使RNA转化为蛋白质需要一段特殊的结构，这段结构位于RNA 的头端，我们称之为“帽子”结构。当流感病毒感染宿主细胞时，病毒自身的核酸内切酶会“抢”走宿主细胞mRNA的“帽子”结构，这时病毒RNA聚合酶的其余部分会利用“帽子”结构作为合成病毒mRNA的起点。由于具有病毒mRNA具有宿主细胞mRNA的帽子结构，因此病毒mRNA就会干扰宿主细胞的蛋白合成过程，并使宿主细胞合成病毒蛋白，这样就会组装出新的病毒使感染扩散。

这个研究小组组长是EMBL负责人Stephen Cusack，他在欧洲同步辐射实验室(ESRF)利用高密度的X射线分析了09年那场大爆发流感的病毒核酸内切酶的晶体结构。研究人员能够确定核酸内切酶的三维原子结构，并且可以观察到一些小的分子抑制剂是如何附着在活性中心并使其活动中心失活的。如果核酸内切酶的活性中心被抑制剂结合，那么核酸内切酶就不能与宿主mRNA正常结合，病毒复制就被阻止了。核酸内切酶的活性中心形状类似于洞穴，在活性中心的底部有两个金属离子。Cusack和他的同事们发现他们所观察的所有的抑制剂均是结合到这两个金属离子上，但是由于形状不同，这些不同的抑制剂会分别与“洞穴”墙壁上的氨基酸类化合物结合。

因为“抢帽“机制在所有的流感病毒种类中都很常见，因此新的核酸内切酶抑制剂应该对季节性流感、新型流行毒株、高致病性的禽流感病毒均有效。EMBL的科学家们正在与EMBL下属的制药公司Savira，以及制药公司Roche合作来进一步开发流感病毒抑制剂。开发出的新药首先会在细胞培养基上检测它的有效性，最后会再人体上进行临床试验。

Stephen Cusack说：“基于这么详细的结构信息，我们现在可以设计新的合成药物。这些药物可以与核酸内切酶的活性部位结合的更加紧密，因此也会更有效的抑制病毒复制。我们甚至就可以尝试建立一种抗耐药机制，比如病毒的活性中心是保持聚合酶活性的基础，病毒不能在这些活性中心产生突变，那么我们就可以使这些抑制剂只与那些活性中心的氨基酸类化合物结合，这样就可以减少病毒耐药的产生。