Virology：B57基因或减慢艾滋病病程

为什么某些HIV阳性的人群的病情出现进展后，需要超过10年才会发展为完全型艾滋病？这是艾滋病给人们的一大困惑。

尽管在没有进行抗逆转录病毒治疗的情况下，HIV感染与发展为艾滋病之间的平均时间约为10年，但某些感染者在两年之内就已经被击垮，而所谓的缓慢进展者则在20年或者更长时间内仍保持健康。

研究人员业已搞清，许多缓慢进展者携带有一种称为HLA-B*57 (B57)的基因，在一般人群中仅有不到5%携带该免疫基因突变体，而在缓慢进展中这一比例则高达40%到85%。但是，即使在携带有B57基因的人群中，疾病发展速度仍存在较大差异。

目前，一个位于加州大学洛杉矶分校艾滋病研究所的多中心艾滋病队列研究团队可能找到了该突变基因的关键。即杀手T细胞产生的免疫应答，它发生于HIV感染早期，其靶点为HIV蛋白IW9的部分区域或者表位。

该新发现被选为《病毒性杂志》(Journal of Virology)10月期的封面。

“由于人们期望疫苗可引起免疫控制，因此，了解B57保护的作用机制将对疫苗设计提供有益的经验和原理。”加州大学洛杉矶分校David Geffen医学院医学系助理研究员、该研究第一作者Catherine Brennan说，“尽管目前已经进行了大量工作，以了解B57携带者对HIV相关的免疫应答如何优于非B57基因携带者的免疫应答，但是目前还是很难做出任何结论。”

尽管已知HLA-B的作用机理是，对识别蛋白独特区域或表位的杀手T细胞进行活化，但是，对于HLA-B57以及杀手T细胞所作用的区域或HIV蛋白的区域仍是一个谜团。

以往的研究大多集中于感染数年以后杀手T细胞的应答。然而Geffen医学院教授兼研究首席科学家Beth D. Jamieson认为，多数关键性的免疫应答可能发生于感染早期，这时T细胞仍然强大，并可以降低HIV病毒在人体内存留部位的病毒数目。

研究人员已经对感染后最初数月的免疫应答进行了研究，但由于在早期由于难以预测感染者是否最终会成为缓慢进展者，因此，得到早期免疫应答相关的长期结果就显得十分困难。

“对我们而言，多中心艾滋病队列研究使得这种研究变成可能，这是一项难以置信的深入研究。” Brennan说。

从1984年以来，MACS研究人员每6个月就对数以千计的存在HIV感染风险或已经感染的人员血样进行冻存。

“凭借这项研究规模和持续时间，以及对参与者健康状况和冻存样品的记录和管理，我们得以对14例HLA-B57 携带者在HIV感染后短时间内的血样进行还原，同时得到感染日期以及长期结果的信息。” Brennan说，“这样，我们就能够将早期免疫应答与长期结果进行关联。”

对于研究人员而言，重要的是对比仅对B57基因突变体携带者的杀手T细胞免疫应答进行了对比，而不是对携带或不携带B57基因突变体人员间免疫应答的对比。尽管一般来说，B57携带者比非携带者的预期较好，但是，该人群中也存在巨大变数，并非所有携带者的预期都很好，Jamieson说。

“由于携带B57基因突变体并非充分条件，因此，我们想对B57基因携带者相关病毒免疫控制的特异性免疫事件进行确定。”她说，“我们发现，在感染早期，靶点为IW9表位的免疫事件的时间显著较长，与靶点不是IW9表位的相比，可一直持续到艾滋病发病。靶点是IW9的重要发现比较新颖，因为在此前的诸多关于B57 与 HIV的研究中，该表位被忽视掉了。”

研究人员谨慎表示，该研究所依据的样本规模较小，仅有14例，需要扩大受试者库规模，以重复得到他们的发现结果。同样，他们的研究结果表明了一种关联—非因果关系—靶点为IW9表位的B57基因携带者在HIV感染后，会迅速进入缓慢进展过程。

“尽管未得到大型队列研究的支持，并且在本质上需要进一步探索，但本研究工作证明了靶点为IW9 的B57基因的确调节保护性作用，应对该基因予以更密切的关注。”研究人员总结道，“了解B57基因与疾病缓慢存在关联的详细机制，将揭开免疫控制HIV-1的潜在原理，这对于研发合理的疫苗设计策略非常关键。”