细数史上最重要的疫苗（1980年-2014年）

编者按：为纪念数年来传染病领域所获取的最伟大科学成就，Medscape近期新鲜出炉了传染病奖五大系列评选活动，医学新闻网站Medscape特邀约翰霍普金斯大学医学院名誉医学教授John G. Bartlett博士对此进行专题撰稿。

本文为该五部曲之一：细数1980-2014疫苗史上最重要发现。所谓仁者见仁，智者见智，Bartlett博士给出了他的个人观点，引发了网友的热烈反响，现将主要内容编译如下。

疫苗—人类史上最重要成就

接种疫苗是传染病领域内一个非常有效的预防策略。美国疾病控制和预防中心（CDC）通过统计监测数据，比较疫苗前、后时代（2011-2014）相关疾病年平均发病率，挑选出七大“防病利器”（常称为“小儿疫苗”），分别为麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、脊髓灰质炎疫苗、风疹疫苗、白喉疫苗、百日咳疫苗和b型流感嗜血杆菌结合疫苗。

疫苗防病效能数据一览表

疾病根除与复现

2002年，美国宣布彻底根除了麻疹，但如今该疾病卷土重来，且创20年来报告病例数新高（2014年1月1日-2014年7月3日病例数554例）。其中多数患者为未免疫接种的旅游者，该人群后来逐渐成为美国本土居民发生感染的传播源。

统计数据显示，非细胞性百日咳疫苗的防病效果欠佳，但这一数据可能会造成一定的误导，因为深入分析发现，那些接种疫苗的人群患病严重程度有所降低，非细胞性百日咳疫苗还是发挥一定作用的。

现在美国已彻底消灭了脊髓灰质炎；但有数据显示，受累其他国家发病人数近期激增。故从全球范围来看消除该疾病的工作依旧严峻。

由于上述三种疫苗均为1980年以前引入，所以不在Medscape奖评选入围名单之内。

候选疫苗名单

1980年之后研制上市并入围最重要疫苗候选名单的，分别是B型流感嗜血杆菌（Hib）结合疫苗、肺炎球菌疫苗、乙型肝炎病毒（HBV）疫苗和人乳头瘤病毒（HPV）疫苗。

值得注意的是，流感疫苗并不在候选名单内，因为将近每年流感流行类型各异，首批流感疫苗于1942年研制成功，但至今没有对疫苗免疫作用或到底是否有效达成共识。

Medscape发起网络调查，提问“你认为自1980年以来最重要的疫苗是什么？”，同时给出五个选项，调查结果按网络投票比例依次是HBV疫苗（43%）、Hib疫苗（23%）、HPV疫苗（17%）、肺炎球菌疫苗（16%）以及非选项其他疫苗（2%）。

肺炎链球菌疫苗

研制肺炎球菌疫苗的伟大先驱Robert Austrian，制定了23价多糖疫苗作为肺炎球菌疫苗的最初标准。虽然该疫苗的效价颇受争议，但能够达成共识的却是可有效预防侵袭性肺炎球菌的感染，主要是预防发生菌血症和脑膜炎。

2000年儿科开始引进7价蛋白结合的肺炎球菌疫苗（Prevnar7），并认为该疫苗预防作用要优于多糖疫苗。Prevnar®7现已对儿童和成人发生侵袭性肺炎球菌感染的血清型产生巨大影响，体现出显著的群体免疫效应。这意味着儿童接种疫苗后，其父辈、祖辈也可因此获益。

这种主要血清型的重新分布与选择性“逃逸株”（疫苗免疫范围不包括病毒株类型）有关，而这种不占主导的“逃逸株”则逐渐成为儿童和成人侵袭性肺炎球菌感染者的优势菌株。其中，主要感染的血清型为19A和6C。由于Prevnar7并不覆盖这两种菌株，因此2010年就研制推出了覆盖19A和6C菌种的Prevnar13。

事实证实，这些疫苗在降低严重肺炎球菌感染方面卓有成效：据估计住院患儿人数减少了47000人/年，社区获得性肺炎（CAP）住院成人患者减少了75000人/年。目前，美国推荐年龄＞65岁老年人和选择性患病倾向人群接种多糖疫苗。

美国食品和药物管理局（FDA）批准Prevnar13用于＞50岁成人免疫接种，但不推荐那些有选择性免疫缺陷的人群接种。这一规定可能会因荷兰最近完成的Prevnar13 CAP成人免疫临床试验（CAPiTA）结果而有所改变。

CAPiTA总共纳入85000例≥65岁成人受试者入组。最新公布的数据显示，疫苗覆盖血清型感染CAP减少了45%。该数据为美国制定新的成人免疫接种推荐指南提供了重要参考依据。此外在重要性方面，肺炎球菌疫苗对侵袭性肺炎球菌感染（尤其是菌血症）、血清型分布以及CAP住院人数，均产生了重要影响。

另外，一个一直困扰人们的问题是：肺炎链球菌在现代医学CAP发病中占据何种地位？基于青霉素前时代成千上万患者的详实数据显示，>80％的CAP成人患者病因是肺炎链球菌感染，并被Osler冠以“引起人类死亡病原体之首”的恶名。当时随便问一个学生或居民什么引起的CAP，十有八九的回答就是“肺炎链球菌”。

然而，现在美国难以找到类似的发布数据。报告显示，过去认为引发CAP的主要病原体如今却只引发10%以上的病例（某些国家该菌发病率可能会高些，可能这也间接反映了不同国家间疫苗接种政策的差异）。那么，其中关键问题就是，疫苗是一个关键因素还是一个偶然因素。

HPV疫苗

2006年，美国免疫咨询委员会（ACIP）推荐女性接种HPV疫苗，随后2009年开始扩展推荐年轻男性同样接种该疫苗，旨在预防宫颈癌、肛门癌和口咽癌。

几乎所有的宫颈癌是由HPV感染引起的（美国每年约12000例、全球约527000例），致癌主要高危型别是16和18型，主要经性接触后短期内快速感染；另外，HPV16和18型也可引起男性、女性约90%的肛门癌（全球每年约28000例）。目前大多数国家推荐10-14岁年龄组接种HPV疫苗。

获得FDA批准和CDC推荐的两种疫苗产品分别是针对致癌高危型别HPV16和18的双价疫苗，以及额外增加了抗HPV6和11（尖锐湿疣的主要原因）的四价疫苗。目前，CDC推荐11、12岁男孩或女孩即开始序贯接种3剂HPV疫苗。

美国受疫苗成本和不便性影响，现接种计划推广缓慢；而澳大利亚似乎制定了一项免疫计划，由政府出资购买疫苗，对在校学生进行接种。

虽然这些免疫接种推荐仅历时5年，但可看到，该疫苗在减少宫颈非典型增生和尖锐湿疣发病方面功不可没。由于HPV疫苗可保护女性免受宫颈癌的危害，因此其成功问世是一项令人欢欣鼓舞的科学突破；不好的消息则是，发展中国家尚不能负担得起该疫苗的成本花费，而棘手的问题在于这些国家宫颈癌发病率最高、也最需要这样的疫苗。

B型流感嗜血杆菌结合疫苗

1892年Pfeiffer医生最先发现了Hib，当时称之为“Pfeiffer杆菌”，后来命名为“流感嗜血杆菌”。Pfeiffer在流感患者痰标本中可发现该菌，所以当时认为它是引起流感的病因。

Hib可引起95%重症流感嗜血杆菌感染，特别是不足5岁的儿童。疫苗推广之前，Hib在美国及世界范围内是引发儿童严重感染的主要病原体之一。

临床试验证实Hib疫苗可有效预防该菌在上呼吸道定植感染（Hib感染主要表现），随后1985年开始逐渐推广了Hib疫苗接种。统计数据显示，疫苗普及之前，美国每年约发生20000例侵袭性流感嗜血杆菌感染病例，主要为不足5岁儿童脑膜炎、会厌炎和肺炎；美国儿科常规接种疫苗后，有效改善了该病原体所引发的侵袭性感染率，减少率达98%。

一种疫苗很少有像Hib疫苗这样起效如此之迅速而广泛的。1980年，任何一位儿科住院医师接诊＜5岁脑膜炎患儿时，鉴别诊断时都会首先考虑流感嗜血杆菌感染；相比之下，现代医疗实践中，许多儿科住院医生则几乎从未见过一例这样的病例。然而，不幸的消息是，发展中国家由于缺少相关疫苗，据WHO估计每年因该菌引发的小儿死亡人数高达350000-700000例。

乙肝疫苗

HBV感染造成的健康后果是多方面的。世界范围内，约有20亿人口感染HBV，其中2.4亿人为慢性HBV感染、600000人每年死于HBV引发的肝病（终末期肝病或肝细胞性肝癌）。

HBV可通过母婴垂直传播、不安全注射或输血、非保护性交等途径传播，不通过食物或水传播。考虑到这些因素，积极研发乙肝疫苗是上上之策，但实际上并不容易。HBV从未在人工培养基上接种成功过，这使得疫苗研发过程面临前所未有的挑战。终于功夫不负有心人，Maurice Hilleman博士成功研制出了乙肝疫苗。

最初的疫苗是通过分离纯化乙肝表面抗原（HBsAg）研制出来的，即所谓“澳大利亚抗原”。之所以这样命名，是因为该抗原最初是在澳大利亚土著居民中首次发现的。经过Hilleman博士带领下人们的不懈努力，成功获取了慢性携带者体内血液中的表面抗原。一代疫苗后来受到污染质疑，引发HIV传播感染风波。

二代乙肝疫苗是通过重组转染酵母的方法生产成功的，并于1986年正式上市。随后在20实际90年代开展了三代疫苗检测，通过使用转染的哺乳动物细胞，其产物具有更强的免疫原性。

2007年，共有168个国家对新生儿或青少年实施或计划推广HBV疫苗。中国台湾是接种计划实施的典范，该地区过去一度HBV感染和肝细胞肝癌发病率极高，随着普及新生儿HBV疫苗接种策略，＜15岁儿童感染率从1984年9.8%下降到1999年0.7%；美国HBV儿童感染率从40-100/1000下降到1.3/1000，将近30倍。

特邀评论员Bartlett博士的选择

许多人将Medscape这次最重要疫苗评选视作Hib疫苗和HBV疫苗之间，从产品研发进展、使用推广策略及文献影响力等方面的角逐赛。而Bartlett博士认为这两种疫苗都对严重性而患病率高的传染病产生了深远影响，但他个人则更倾向于HBV疫苗理由如下：

1、HBV疫苗是至今唯一一种针对人工培养基无法成功培养出来的病原体所研制的疫苗；

2、HBV疫苗是首次针对性传播疾病病原体研制成功的疫苗；

3、该疫苗的推广实施看起来已对改善死亡率方面产生了极大的作用；

4、这是首次针对预防癌症做出贡献的疫苗。